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Tirzepatida: State of the Art (2026) · Inercia Cero: Corazón, Riñón y Metabolismo

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Bien, vamos a desempacar esto durante años la semanglutida ha
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sido la reina, no la reina indiscutible en el universo de
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los incretínicos. Totalmente.
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Pero ahora llega un nuevo retador, latircepatida, que no
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solo toca la puerta del GLP uno, sino también la del hip y las
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promesas son enormes. Enormes entonces la pregunta
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clínica es clara y directa en el mundo real, más allá de los
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ensayos clínicos prístinos. ¿Ofrece esta molécula dual algo
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que justifique el revuelo y a qué costo de seguridad?
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Analicemos la evidencia sin paja.
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Y es que la conversación ya no es solo sobre bajar un par de
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puntos la Hemoglobina Glicada o o perder unos kilos.
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No, ya no. Lo que es fascinante aquí es que
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el debate se ha movido hacia los resultados duros, eventos
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cardiovasculares, progresión renal, salud hepática.
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Claro. Y esto plantea una pregunta
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fundamental. ¿Estamos simplemente ante una
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versión, digamos, mejorada de lo que ya teníamos o es un
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verdadero cambio de paradigma en cómo tratamos la enfermedad
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cardiometabólica? ¿Totalmente, entonces, para que
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quede súper claro, la pregunta que vamos a intentar responder
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hoy es, en personas que viven con diabetes tipo 2 u obesidad,
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cuál es la eficacia y seguridad de tircepatida?
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Ajá comparada con placebo, otros agonistas del receptor de GLP
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uno como semanglutida, údula, glutida e Insulinas para el
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control Glicémico la pérdida de peso y crucialmente, la
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reducción de eventos cardiovasculares, renales y
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hepáticos. Para responder a esa pregunta
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tan compleja, no podemos basarnos en un solo estudio
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imposible, tenemos que analizar todo un ecosistema de evidencia.
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Un ecosistema me gusta. Sí.
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Por un lado están los grandes programas de ensayos clínicos
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aleatorizados financiados por el fabricante, el y lili, los
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programas surpás para diabetes y surmound para obesidad o k por
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otro, tenemos estudios observacionales del mundo real.
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Esos nos dan una idea de cómo funciona el fármaco en la jungla
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clínica. En el día a día.
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Exacto y finalmente, los metanálisis que intentan
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sintetizar todo esto. O K entonces tenemos 2 grandes
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programas de investigación, Surpass y Surmount.
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¿Pero en lugar de enumerar cada uno de los 10 o más estudios que
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nos podríamos pasar todo el día, cuáles son las joyas de la
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corona? ¿O sea, los que realmente nos
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dicen lo que necesitamos saber? Excelente punto a ver del
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programa Surpas, que se enfoca en diabetes tipo 2.
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El estudio clave sin duda es el surpass 2.
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El cara a cara, ese fue el cara a cara, la pelea estelar que
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todos esperaban tirce partida contra cema glutida de un
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miligramo, la pelea del siglo. ¿Que así?
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Y además, está el sur pasiviti, un estudio masivo de casi 14000
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pacientes con enfermedad cardiovascular ya establecida,
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comparando tircepatida contra otro peso pesado, la dura
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glutida, para ver resultados cardiovasculares duros.
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Entendido el combate directo y el maratón cardiovascular y en
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el programa Surmount el que se enfoca en obesidad.
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En surmount, el más revelador es quizás el surmount 5.
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¿Por qué? Porque es el enfrentamiento
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directo con la dosis alta de semglutida, la de 2.4 miligramos
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para pérdida de peso. Ah, claro.
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Pero también es crucial el surmount cuatro, que hizo algo
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muy, muy interesante. Después de un tiempo de
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tratamiento, a un grupo de pacientes se les quitó el
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fármaco para ver qué pasaba. Uff, eso suena a lección de
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humildad. Totalmente nos da una lección de
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humildad sobre la cronicidad de la obesidad.
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Y bueno, claro, hay otros estudios importantes como el
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sinerginage en hígado graso y el Summit en insuficiencia cardiaca
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con fracción de eyección preservada, la famosa HFPPF.
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Perfecto ahora, antes de saltar a los resultados, que sé que es
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lo que todos quieren oír. Pongamos los métodos bajo la
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lupa. Estos ensayos surpas y zurmount
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suenan impresionantes, pero sólo son tan buenos como su diseño.
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¿Qué tan robustos son? Aquí es donde la evidencia
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brilla la verdad. La calidad de estos ensayos
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clínicos aleatorizados es muy alta.
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¿A qué te refieres con alta? Hablamos de estudios
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multicéntricos internacionales, doble ciego en su mayoría, con
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aleatorización centralizada, ocultamiento de la asignación y
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análisis por intención de tratar.
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O K en cristiano. En cristiano significa que se
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tomaron todas las precauciones posibles para evitar sesgos los
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desenlaces primarios, como la reducción de Hemoglobina glicada
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o los eventos cardiovasculares. Estaban predefinidos y en los
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estudios CB o fueron adjudicados por un comité de expertos que no
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sabía que tratamiento recibía cada paciente.
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O sea, artillería pesada, no un estudio de fin de semana.
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Exacto, esto es artillería pesada.
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Bien, eso da confianza, pero también mencionaste estudios
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observacionales del mundo real. Ahí no hay aleatorizaciones.
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Es un escenario mucho más caótico.
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¿Cómo intentan comparar peras con peras en esos estudios?
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Suena a que es muy fácil que los resultados estén sesgados.
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Totalmente, esa es la limitación inherente de la evidencia
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observacional. La técnica que usan para
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intentar mitigar esto se llama propensity score matching.
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Suena complicado. Suena, pero la idea es simple,
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por cada paciente que recibió tircepatida buscan en una base
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de datos gigante a otro paciente que recibió, por ejemplo,
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Ozemaglutida, pero que se parece lo más posible en docenas de
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características. ¿Como cuáles?
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Edad, sexo, comorbilidades, otros medicamentos.
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¿Cuánto tiempo llevaba con diabetes?
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Es un intento de crear grupos comparables a posteriori.
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Como un clon estadístico. Exacto, un clon estadístico es
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lo mejor que se puede hacer sin aleatorización, pero nunca es
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perfecto. Claro.
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Siempre nos queda la duda del confusor residual no medido, esa
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variable que no medimos y que podría estar influyendo en los
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resultados por estos estudios. Son generadores de hipótesis, no
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pruebas definitivas. Entendido.
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Entonces, con esa base metodológica vamos a los
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números, la eficacia. ¿Empecemos por la diabetes, en
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la pelea estelar surpas tú tircepatida versus semanglutida
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un miligramo, quién ganó? Ganó tircepatida en todas sus
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dosis, 510 y 15 miligramos. Fue superior a semanglutida un
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miligramo en la reducción de la hemoglobina glicada la HB a uno
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C. ¿Qué tanto superior?
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Las reducciones promedio con tircepatida.
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Fueron de menos 2.01% a menos 2.30%, mientras que con
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semanglutida fue de menos 1.86 o K.
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Una victoria estadísticamente significativa, pero traduzcamos
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eso a la clínica. ¿La diferencia máxima es de
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menos de medio punto porcentual de HB a uno C es esa una
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diferencia que un paciente realmente puede sentir o es más
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bien una victoria en el papel? Es una pregunta excelente.
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Para un paciente individual, probablemente no.
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La relevancia clínica de esa diferencia en control Glicémico,
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pues es debatible, ajá. Sin embargo, a nivel
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poblacional, conseguir que más gente llegue a metas más
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estrictas sí tiene un impacto. Y lo que es más impresionante es
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que en el mundo real, en estudios como el de Hook, esta
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pequeña ventaja se mantiene. ¿Ah, sí?
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Sí, tircepatida bajó la HB a uno c uno 0.4 puntos más que
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semanglutida. En pacientes que no habían usado
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un GLP uno antes confirma la tendencia, aunque las
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reducciones absolutas son menores que en los ensayos, como
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es de esperar. ¿De acuerdo, pero si la
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diferencia en glucosa es pequeña, dónde está el verdadero
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nocaut? Me imagino que en la pérdida de
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peso. Allí es donde la cosa cambia
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drásticamente. Esta es la joya de la corona en
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el estudio Surmount uno en personas con obesidad pero sin
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diabetes, los resultados a 72 semanas fueron brutales.
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¿Qué tan brutal es? Con la dosis máxima de 15
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miligramos, la pérdida de peso promedio fue del 20.9% del peso
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corporal total. 20, casi 21%. Para una persona de 115 kg, eso
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es una pérdida de casi 24 kg. Guau.
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El grupo placebo perdió un 3.1%. Un 21%, eso está en territorio
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de cirugía bariátrica. Es una cifra que cambia vidas.
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¿Y qué pasó cuando los pusieron a pelear directamente en el
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Solmond 5 Tirsepatida contra la dosis alta de semanglutida?
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Fue una victoria contundente para tirsepatida a las 72
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semanas. La pérdida de peso media fue del
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23% con Tirsepatida. 23. Frente al 14.9% con cermaglutida
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2 cuatro miligramos. O sea, una diferencia de más de
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8 puntos. Esa diferencia de 8.1 puntos
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porcentuales es clínicamente masiva, no es una pequeña
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ventaja, es otro nivel de eficacia para la pérdida de
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peso. ¿Increíble, pero aquí viene la
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pregunta incómoda, qué pasa cuando dejas de tomarla?
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¿El estudio Surmount for nos dio una ducha de agua fría al
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respecto, no? Una ducha helada.
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Los pacientes que después de 36 semanas de tratamiento fueron
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aleatorizados a recibir placebo recuperaron el 14% de su peso en
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el siguiente año. 14%, básicamente más de la mitad de
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lo que habían perdido. Exacto.
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Mientras tanto, los que continuaron con tirse batida
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perdieron un 5.5% adicional. El mensaje es inequívoco, la
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obesidad es una enfermedad crónica que requiere tratamiento
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crónico. No es una cora.
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No es una cura, es un control. Un punto fundamental para la
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Consejería con el paciente. Ahora pasemos a los desenlaces
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duros, que es donde realmente se juega el partido a largo plazo.
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Empecemos por lo cardiovascular, en el Surpase CB o T Contradula
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Glutida. ¿Qué encontraron aquí?
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La historia es más matizada para el desenlace primario, el mes de
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3 puntos. Que es un compuesto de muerte
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cardiovascular. Infarto no fatal y a CB no
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fatal. Correcto.
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Ahí tircepatida demostró ser no inferior a dula glutida.
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El haz a Razio fue de 0.92, lo que significa una reducción del
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8% en el riesgo, pero el intervalo de confianza rozó el
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uno, por lo que no alcanzo la superioridad estadística.
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El valor de P fue de 0.09. Un momento, expliquemos eso.
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No inferior, significa que como mínimo no es peor que el
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estándar de oro actual, lo cual ya es bueno.
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Ya es una ganancia. Pero casi casi fue superior.
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¿Hubo alguna otra señal en ese estudio?
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Sí, y una muy potente. Al analizar los componentes por
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separado, se vio una reducción del 16% en la mortalidad por
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cualquier causa. Mortalidad total.
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Mortalidad total y está sí fue estadísticamente significativa.
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Con un hassert race show de 0.84 y un intervalo de confianza que
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no cruzaba el uno. Reducir la mortalidad total es
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el Santo Grial en medicina, claro.
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Así que aunque el desenlace primario no fue un home run,
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esta es una señal muy difícil de ignorar.
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Eso es muy potente. ¿Y qué hay de?
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¿La insuficiencia cardiaca, mencionaste el estudio Samet?
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En Summit, que incluyó a personas con insuficiencia
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cardiaca con fracción de eyección preservada y obesidad
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tircepatida. ¿Redujo el compuesto de muerte
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cardiovascular o empeoramiento de la insuficiencia cardíaca de
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forma significativa cuánto? Con un hashtag race de 0.62.
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Es decir, una reducción de riesgo del 38% guau y el
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beneficio fue impulsado principalmente por menos
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hospitalizaciones y visitas a urgencias por insuficiencia
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cardiaca. Y no podemos olvidarnos del
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hígado para la esteatohepatitis asociada a disfunción metabólica
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o másh, que es una epidemia silenciosa.
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¿Qué mostró el estudio Sinergy Nash?
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Resultados muy, muy prometedores con la dosis más alta,
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tirsepatida logró la resolución de la mash sin empeoramiento de
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la fibrosis en el 62% de los pacientes. ¿62% contra cuánto en
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placebo? Comparado con solo un 10% en el
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grupo placebo. Además, más de la mitad de los
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pacientes mejoraron su fibrosis en al menos 1 estadio para una
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enfermedad que hasta hace poco no tenía ningún tratamiento
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farmacológico aprobado. Esto es un avance gigantesco.
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Bien, la eficacia parece espectacular, sobre todo en peso
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y ahora edificios en corazón e hígado.
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Pero nada es gratis. ¿Cuál es el peaje que hay que
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pagar en términos de seguridad y efectos adversos?
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El peaje principal, y no es ninguna sorpresa para esta clase
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de fármacos, es gastrointestinal.
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Náuseas, diarrea. Náuseas, diarrea y vómitos, son
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el pan de cada día, afectan a un 15 o 20% de los pacientes.
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De hecho, son la principal causa por la que la gente abandona el
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tratamiento. ¿Es peor que con otros agonistas
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de GLP uno o es más o menos lo mismo?
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El perfil es muy similar, la clave del éxito, y esto es
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fundamental en la práctica, es una titulación lenta y
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cuidadosa. Poco a poco.
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Empezar con la dosis más baja e ir subiendo muy gradualmente
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cada cuatro semanas, según la tolerancia, si uno se apresura,
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el fracaso está casi garantizado.
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O K efectos gastrointestinales. ¿Entendido qué hay de los
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fantasmas que siempre han rodeado a esta clase como la
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pancreatitis? El fantasma de la pancreatitis
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parece estar disipándose un gran metaanálisis, el de xen y
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colaboradores, que agrupó los datos de todos los ensayos, no
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encontró un aumento estadísticamente significativo
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del riesgo. No significativo.
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El Risk Racio fue de 1.46, pero el intervalo de confianza era
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muy amplio y cruzaba el uno. Eso significa que no podemos
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concluir que haya un riesgo real.
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Las tasas en los ensayos son muy bajas, similares a las del
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placebo. ¿Eso es tranquilizador, hay
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alguna otra señal de alarma que sí deberíamos tomarnos en serio?
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Sí la hay. El mismo metanálisis encontró
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una señal clara de un aumento en el riesgo de enfermedad biliar.
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Como cálculos. Como cálculos en la vesícula
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colelitiasis, el riesgo casi se duplicaba con un risk racio de
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1.97. O K.
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Eso es importante. Y no es exclusivo detirce patida
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se ha visto con otros fármacos que inducen una pérdida de peso
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rápida. Es algo que hay que vigilar y
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advertirle a la persona. Perfecto entonces, para resumir
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todo lo que hemos discutido, hagamos un balance.
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¿Cuáles son las grandes fortalezas y las limitaciones de
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toda esta evidencia? Las fortalezas son claras.
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Tenemos programas de ensayos clínicos de muy alta calidad a
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gran escala, con comparadores activos relevantes y datos a
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largo plazo. La consistencia de los
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resultados también da mucha confianza y las limitaciones.
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Las limitaciones también deben estar sobre la mesa.
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Primero la generalizabilidad. Los participantes de los ensayos
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suelen ser más sanos y adherentes que el paciente
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promedio del consultorio. Cierto.
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Segundo. El potencial de confusión
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residual en los estudios observacionales, a pesar de los
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ajustes estadísticos que ya comentamos y no podemos ignorar
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al elefante en la habitación, el financiamiento prácticamente
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todos los estudios pivotales están financiados por el
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fabricante. Por él y lili, hay que decirlo
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con todas sus letras. ¿Cómo debería un clínico
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interpretar esto con una dosis saludable de escepticismo
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profesional? No significa que los datos sean
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falsos, la calidad metodológica es alta, como dijimos.
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Pero, pero el financiamiento de la industria puede influir en
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cómo se diseñan los estudios que comparadores, eligen cómo se
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presentan los resultados. Es una realidad de la
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investigación farmacéutica que debemos tener siempre presente
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muy bien. Llegamos al punto clave, la
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aplicación clínica con toda esta información.
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¿Qué hago mañana en la consulta? ¿Para quién es esta molécula?
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Tirce patida debería ser considerada una opción de
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primera o segunda línea temprana para la persona que vive con
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diabetes tipo 2 y obesidad. Sobre todo si el peso es un
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objetivo clave. Especialmente si la pérdida de
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peso es un objetivo prioritario. Sencillamente es el agente más
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potente que tenemos para esto. También para personas con
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obesidad sin diabetes, que buscan una pérdida de peso
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sustancial superior al 15 o 20%. Y ahora con lo de corazón e
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hígado. Exacto y ahora, con la evidencia
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en HFPF image, su nicho se expande a pacientes con estas
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comorbilidades. Este es el momento perfecto para
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aplicar una filosofía de inercia cero.
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¿Explica eso? En lugar de esperar a que el
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paciente falle con 3 fármacos, hay que considerar activamente
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estas terapias potentes de forma temprana para cambiar la
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trayectoria de la enfermedad. ¿Y en quién no la usaríamos o al
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menos lo pensaríamos 2 veces? Las contraindicaciones absolutas
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son los antecedentes personales o familiares.
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De carcinoma medular de tiroides o el síndrome de neoplasia
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endocrina múltiple tipo 2. O K Nem 2.
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Y también en quien haya tenido pancreatitis.
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Hay que usarla con mucha cautela en personas con gastroparesia
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severa porque puede empeorarla y en pacientes con retinopatía
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diabética proliferativa activa. La decisión debe ser muy
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individualizada y preferiblemente en conjunto con
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un oftalmólogo. Excelente.
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Entonces, para cerrar, vamos al mensaje final para la práctica.
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¿Si la audiencia se queda con cuatro ideas clave de todo esto,
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cuáles serían? Aquí van en balas.
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Primero, potencia sin precedentes tircepatida es
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superior a semanglutida en reducción de HB a uno CY de
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forma muy marcada en pérdida de peso, es hoy por hoy el fármaco
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más eficaz que tenemos para el manejo de la obesidad.
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Segundo. Beneficios más allá del peso y
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la glucosa aunque no demostró superioridad cardiovascular
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formal contra Dula glutida, la señal de reducción de mortalidad
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total es muy potente. Además, tiene beneficios claros
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en HFPFY en la resolución del hígado graso inflamado.
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Tercero, la seguridad. Seguridad, manejable pero no
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inocua. El perfil es predecible.
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El principal problema son los efectos gastrointestinales, que
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dependen de una titulación cuidadosa.
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El riesgo de pancreatitis parece bajo, pero el de enfermedad
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biliar es real y hay que monitorizarlo.
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Y el último punto que me parece crucial.
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Es una maratón, no un sprint. El tratamiento es crónico
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suspenderlo implica una alta probabilidad de recuperar el
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peso perdido, reforzando la idea de la obesidad como una
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enfermedad crónica. ¿Y con todo esto, cuál es
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nuestro nivel de confianza en esta evidencia?
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Nuestro nivel de confianza es alto.
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La cantidad y calidad de la evidencia de los ensaños
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clínicos aleatorizados es robusta y es consistente.
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Perfecto, muy claro. Y como pensamiento final para
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reflexionar con esta magnitud de pérdida de peso que se acerca a
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los resultados de la cirugía bariátrica y la mejora de tantos
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parámetros cardio metabólicos, sí deberíamos empezar a pensar
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en la remisión de la diabetes tipo 2, no como una curiosidad
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anecdótica. Sino como un objetivo
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terapéutico realista y alcanzable para un subgrupo
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significativo de pacientes tratados con estas nuevas
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moléculas. La pregunta que da en el aire.