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Retatrutida: A Game Changer · Inercia Cero: Corazón, Riñón y Metabolismo

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Hoy tenemos sobre la mesa un fármaco que la verdad está
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haciendo muchísimo ruido, retatrutyde.
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Uf y con razón. ¿La promesa es enorme, casi
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parece de ciencia ficción, así que vamos a hacer lo que nos
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toca, no? Desmenuzar la evidencia.
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Exacto, separar la realidad del hype, analizar a fondo la
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evidencia de fase 2 que tenemos y ver si de verdad es para
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tanto. ¿Claro, la pregunta es, estamos
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frente a un puente sólido en el tratamiento de la obesidad?
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O uno que se ve bien de lejos, pero esconde grietas.
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¿Y las grietas, si es que existen, casi siempre están en
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los detalles, siempre porque a ver, más allá del número de
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kilos perdidos, la pregunta clínica de fondo es cómo se
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pierden, a qué costo? Y sobre todo, si el beneficio se
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sostiene. Totalmente.
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Vamos a ver si este triple Agonista es una simple evolución
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o de verdad una Revolución. Perfecto, entonces, arranquemos
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justo por ahí. ¿Cuál es la pregunta clínica que
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intentan responder estos estudios?
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Es una pregunta directa y la verdad muy ambiciosa, a ver, en
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personas que viven con obesidad, con o sin diabetes tipo 2, el
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tratamiento semanal con retatrutide logra una reducción
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de peso y mejoras metabólicas que sean clínicamente relevantes
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y seguras. ¿O K comparado con qué?
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¿Comparado con placebo o con otros fármacos activos?
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¿Y claro, la otra pregunta es, qué demonios lo hace tan
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potente? Entendido.
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¿Bueno, vamos al diseño, de dónde sale toda la data que
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vamos a discutir? Mira, el grueso de la evidencia
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viene de un programa de fase 2 que está muy bien montado.
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El estudio principal, el que se publicó en el New England
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Journal of Medicine, es el pilar.
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El que todos comentan. Ese mero es un ensayo clínico
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aleatorizado, multicéntrico, doble ciego y controlado con
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placebo, o. ¿K, Cuánta gente?
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Metieron a 338 adultos con un IMC de 30 o más.
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O sea, obesidad. ¿Obesidad o de 27 con alguna
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comorbilidad, pero y esto es importante sin diabetes?
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¿Y el seguimiento? 48 semanas.
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Espera un par de cosas ahí, 338 personas no están nada mal para
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un fase 2. Para nada.
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Y la población tenía algo de particular, porque vamos muchos
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de estos estudios terminan siendo con una población
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superhomogénea. ¿Tocas un punto clave?
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Y aquí hay una sorpresa, digamos, agradable.
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¿Ah, sí? El 52% de los participantes eran
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hombres. 52. Eso es rarísimo.
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¿Y el 35% de origen hispano o latino?
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Ah, mira, eso sí que es atípico y muy bienvenido.
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Le da una validez externa un poco más robusta de lo que uno
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esperaría a estas alturas. Totalmente de acuerdo la
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intervención, pues fue reta trutide subcutáneo semanal.
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En dosis crecientes de 148 y hasta 12 miligramos.
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Todo contra placebo. Todo contra placebo.
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Bien, por eso leí también que dentro de este estudio principal
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anidaron otro. No enfocado específicamente en
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el hígado. Exacto, fue un subestudio que se
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publicó en Nature Medicine. De los 338 participantes,
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tomaron a 98 que tenían por resonancia magnética al menos
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110% de grasa en el hígado. Lo que conocemos como M a SL.
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D enfermedad hepática esteatosica asociada a
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disfunción metabólica, sí. O KY para completar el panorama,
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hay otro estudio de fase 2, este en The Lancet, con un diseño muy
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similar, pero en personas que viven con diabetes tipo 2.
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Y ahí sí usaron un comparador activo.
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Ahí lo compararon no solo con placebo, sino también con
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dulaglutida. O K eso nos da el presente, pero
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el futuro son los estudios de fase 3, el programa Triamp.
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Y aquí usan un diseño que me llama mucho la atención.
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Ah, el basket trial. Exacto, planean evaluar no sólo
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la obesidad, sino también la apnea del sueño y la
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osteoartritis al mismo tiempo. Eso, de entrada, suena rarísimo,
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casi como un desmadre metodológico.
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Suena suena. ¿Es una nueva forma de hacer las
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cosas o qué? Es una excelente pregunta y no,
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no es un desmadre, es bastante inteligente.
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Se llama Basket trial Design, un diseño de canasta.
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Lo he escuchado en oncología. Justo lo hemos visto mucho en
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oncología, pero es muy nuevo en cardiometabolismo imagina que en
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lugar de montar 3 estudios separados, carísimos y de años.
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Uno para obesidad, otro para apnea, otro para osteoartritis.
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Exacto, usas un solo protocolo maestro reclutas a una gran
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población con obesidad y luego los asignas a diferentes
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canastas según sus comorbilidades.
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Y respondes varias preguntas a la vez.
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Con la misma gente es más rápido, más barato y lo más
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importante, nos da una visión más holística del fármaco desde
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el principio. ¿Entendido?
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Es una forma mucho más eficiente de obtener respuestas.
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Ahora vamos a ponerle la lupa a los métodos del estudio
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principal porque un buen diseño se puede ir al traste por una
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mala ejecución. ¿De acuerdo, y aquí en general,
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las cosas se ven bastante limpias, EH?
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La aleatorización fue estratificada por sexo EIMC bien
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y se hizo con un sistema web interactivo, lo que te asegura
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un buen ocultamiento de la secuencia.
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O K eso es estándar de oro cegamiento.
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Doble ciego, los viales de retatrutide y placebo eran
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idénticos. El comparador, como dijimos
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placebo. ¿Y qué pasó con la gente que
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abandonó el estudio? Porque siempre hay pérdidas y
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eso pues puede maquillar los resultados.
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Buen punto. Las pérdidas a las 52 semanas
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fueron del 29% en el grupo placebo.
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¿Qué es alto pero esperable? Sí, con placebo siempre pasa.
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Y de entre un 13 y un 24% en los grupos de retatruttide.
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Pero lo crucial es cómo analizaron los datos.
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¿Usaron algo llamado eficassi Stemen?
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Ahí quería llegar. Effiques y estimen suena a
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término para confundir. Un poco, sí.
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¿Sí, lo entiendo bien, esto nos muestra un escenario de mundo
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perfecto, no? Donde todos los pacientes se
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toman el medicamento sin falta. Exactamente.
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Pero en la vida real la gente olvida dosis o lo deja,
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significa que los resultados que vamos a ver son probablemente el
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techo absoluto, el mejor escenario posible.
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Esa es la interpretación perfecta.
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O sea, que en la práctica clínica podríamos ver cifras un
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poco más modestas. Exactamente, el eficaci estimate
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es metodológicamente válido para entender el efecto máximo del
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fármaco si la adherencia fuera perfecta.
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Pero tienes toda la razón o K no es un análisis por intención a
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tratar puro que reflejaría mejor el mundo real.
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Es una potencial bandera amarilla.
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Sí nos dice lo que el fármaco puede hacer, no necesariamente
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lo que hará en todos los casos, clarísimo.
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Y para cerrar con los métodos, los autores son transparentes en
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que no hicieron ajuste por multiplicidad para los
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desenlaces secundarios así. ¿Que hay que tomarlos con
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pinzas? Con muchas pinzas.
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Bueno, ahora sí, a lo que todos están esperando los resultados.
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¿Qué tan potente es este fármaco?
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Los números justifican todo el revuelo.
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Los números son y de verdad no exagero, brutales.
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Venga, empecemos con la pérdida de peso.
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A las 48 semanas, en el estudio del New England, el grupo
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placebo perdió un 2.1% de su peso.
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O K lo esperado. El Grupo con la dosis más alta
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de retatrutyde, 12 miligramos, perdió en promedio un 24.2%.
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Para para para 24.2%. 24.2%. Eso no es una mejora
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incremental. Eso es entrar a patear la
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puerta. Estamos hablando de cifras que
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hasta ahora solo veíamos con una cirugía bariátrica.
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Exacto. ¿O sea, me estás diciendo que
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una inyección semanal podría en algunos casos da resultados de
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una cirugía mayor, irreversible y con riesgos importantes?
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Esa es la verdadera noticia aquí.
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Esa es la verdadera noticia, es un cambio de paradigma
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potencial. Y el efecto es claramente dosis
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dependiente. ¿Pero escucha esto que es aún
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más impactante? A ver, a las 48 semanas, con la
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dosis de 12 miligramos, el 100% de los participantes perdió al
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menos el 5% de su peso. 100 * 100.
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Esa es una palabra que casi nunca se escucha en medicina.
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Jamás que. Todos los participantes de un
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grupo hayan tenido una respuesta clínicamente significativa, es
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algo inédito. ¿Cuál es el truco?
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No hay truco. El dato es ese y hay más, el 93%
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perdió el 10% o más y el 83% perdió el 15% o más.
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Es. Una locura.
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Y la guinda del pastel, la gráfica de pérdida de peso a las
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48 semanas todavía no se había aplanado.
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Ah, no, la curva seguía yendo hacia abajo.
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Lo que sugiere que con más tiempo de tratamiento, la
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pérdida de peso podría ser aún mayor.
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Impresionante. Ahora estos números son tan
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espectaculares que casi te obligan a ser escéptica.
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¿Una pérdida de peso tan masiva me hace preguntar qué tipo de
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peso perdieron? Excelente y crucial pregunta.
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Porque no es lo mismo perder 20 kg de grasa que perder 10 de
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grasa y 10 de músculo, sobre todo en un adulto mayor.
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Midieron la composición corporal.
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Y la respuesta es una de las grandes limitaciones de estos
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estudios de fase 2, no, no evaluaron a fondo la composición
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corporal. Uf, qué punto.
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Y este es un punto crítico, perder un 25% de pesos,
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fantástico si es mayormente grasa, pero si se pierde una
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cantidad clínicamente significativa de masa muscular y
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ósea. Podríamos estar cambiando un
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problema por otro, claro, es algo que los estudios trio de
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fase 3 tendrán que aclarar sí o sí.
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De acuerdo, lo dejamos como un asterisco gigante que pasó con
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la grasa del hígado, ahí la medición es más directa.
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Ahí los resultados son igual de espectaculares.
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En el subestudio de mas, la reducción relativa de la grasa
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hepática a las 48 semanas llegó hasta un 86.0% con la dosis de
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12 miligramos. 86%. Y con las dosis más altas, cerca
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del 90% de los participantes lograron una resolución completa
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de la esteatosis. O sea, su hígado volvió a tener
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menos del 5% de grasa. Exacto, esto es potencialmente
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modificador de la enfermedad a un nivel que no habíamos visto
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con fármacos. O K la eficacia es innegable con
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el asterisco de la masa muscular, pero todo en medicina
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tiene un precio. ¿Cuál es el perfil de seguridad?
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¿Cuál es el peaje a pagar por esta potencia?
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El peaje es el esperado para esta familia de fármacos
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gastrointestinal, náuseas, vómitos, náuseas, diarrea y
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vómitos, mayormente de leves a moderados y, como siempre, más
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frecuentes durante la fase de escalada de dosis.
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¿Y la tasa de abandono por esto? Fue de entre el 6 y el 16% en
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los grupos de Ritatrutyde, comparado con cero en el Grupo
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placebo. 16% no es despreciable, es casi uno de cada 6 pacientes
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en la dosis más alta. No, no lo es.
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¿Hubo alguna otra señal de alarma en seguridad, algo raro o
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inesperado? Hubo 2 cosas que llamaron la
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atención, primero, un aumento de la frecuencia cardíaca
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dependiente de la dosis. ¿De cuánto?
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Que en el Grupo de 12 miligramos promedió unos 8 latidos por
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minuto por encima de la basal, alcanzó su pico a las 24 semanas
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y luego tendió a bajar. O K a vigilar.
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¿Y lo segundo? Lo segundo es más peculiar, se
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reportaron casos de Hiperestesia o sensibilidad cutánea en un 7%
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de los pacientes contra un 1% en placebo.
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Sensibilidad en la piel. Sí fueron leves y no llevaron a
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la suspensión del fármaco, pero es algo a lo que habrá que estar
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atentos. Interesante.
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Y es importante decir que los análisis de laboratorio no
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mostraron ninguna señal de toxicidad hepática grave.
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Bien entonces, resumiendo, una eficacia que raya en lo
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quirúrgico. Un perfil de seguridad
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gastrointestinal predecible pero no trivial y un par de señales a
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vigilar ahora, pongamos las cartas sobre la mesa.
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¿Cuáles son las limitaciones más grandes de esta evidencia más
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allá de la composición corporal que ya mencionamos?
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La primera, y hay que decirlo, siempre, es el financiamiento,
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claro. El estudio fue diseñado,
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financiado y analizado por el fabricante Eli Lily.
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Esto no invalida los resultados. Pero es un potencial conflicto
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de interés que debe estar sobre la mesa.
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¿Siempre, qué más? Segundo, la generalizabilidad,
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aunque la población fue más diversa de lo usual, seguía
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siendo mayoritariamente blanca y de Estados Unidos.
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Y me dijiste que había pocos con sobrepeso.
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Muy pocos, casi todos, ya vivían con obesidad establecida, así
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que los resultados son más aplicables a ese grupo.
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Y por supuesto, el elefante en la habitación para cuando estos
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fármacos lleguen al mercado. El acceso y el costo.
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Sin duda, estos medicamentos no van a ser baratos y el impacto
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financiero para los sistemas de salud y para los pacientes va a
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ser un tema crucial. Y la falta de datos en niños,
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claro. Totalmente en menores de 18
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años, por ahora su uso está contraindicado.
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¿Perfecto con todo este análisis, hagamos un ejercicio,
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si recretutide estuviera aprobado y disponible mañana,
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qué Harías en tu práctica clínica?
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¿Para quién es, para quién no y por qué es?
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La pregunta del 1000000 no a ver mañana mismo, yo lo consideraría
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en personas que viven con obesidad severa, especialmente
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si tienen comorbilidades metabólicas graves que no hemos
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podido controlar. Dame un ejemplo.
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Pienso en alguien con diabetes tipo 2 y una hemoglobina
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glicada, una HB a uno c por las nubes o alguien con una
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enfermedad hepática por grasa ya avanzada.
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Pacientes complejos. Muy complejos.
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Sería para esos pacientes en los que necesitas una pérdida de
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peso sustancial, de esas que se acercan a la cirugía.
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Podría ser la herramienta definitiva para romper esa esa
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inercia, esa inercia cero que a veces tenemos con los casos más
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complejos, donde las opciones actuales pues se nos quedan
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cortas. Y en quién no lo usarías, o al
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menos con muchísima cautela. Claramente, en quienes tienen
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las contraindicaciones de clase. Antecedentes de pancreatitis
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gastroparesia severa. O historial de carcinoma medular
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de tiroides. Exacto, por supuesto, en niños,
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adolescentes y durante el embarazo, y sería extremadamente
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cauto casi al punto de no usarlo en adultos mayores frágiles o
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personas con sarcopenia preexistente.
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Hasta tener más datos. Al menos hasta que tengamos
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datos claros y contundentes sobre el efecto en la masa
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muscular. La razón es simple, la magnitud
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del efecto es un arma de doble FILO.
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Claro, el beneficio potencial es enorme, pero el riesgo de
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fragilizar a un paciente, si la pérdida de peso no es de
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calidad, también lo es. ¿Muy claro entonces para ir
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cerrando y que la gente se lleve los mensajes clave a la
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consulta, cuál sería el resumen para la práctica?
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Perfecto, aquí te va con mi nivel de confianza actual.
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Venga. Primero, potencia sin
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precedentes. Hay que estar preparados para
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una eficacia que no hemos visto antes en un fármaco.
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Esto implica manejar las expectativas de los pacientes
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que van a ser altísimas. Pero también los efectos de esa
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pérdida de peso. Justo segundo, el peaje es
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gastrointestinal. El éxito del tratamiento
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dependerá de nuestra habilidad para manejar las náuseas, los
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vómitos y la diarrea. Una escalada de dosis muy lenta
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y una comunicación excelente serán cruciales.
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Tercero. Vigilar el corazón y la piel.
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Debemos estar atentos al aumento de la frecuencia cardíaca, sobre
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todo al inicio, y preguntar activamente por síntomas de
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sensibilidad cutánea, aunque parezcan raros.
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Y el cuarto punto que me parece clave.
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Ojo con el rebote. Hay que educar desde el día uno.
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Esto no es una cura, es un tratamiento crónico.
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La suspensión del fármaco con la evidencia que tenemos
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probablemente llevará una recuperación de peso importante.
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O K. ¿Y el último?
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Y finalmente, esperar los triumph.
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Estos datos de fase 2 = 1 promesa increíble, pero la
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confirmación final y los datos sobre desenlaces duros en la
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apnea del sueño, osteoartritis y, lo más importante, en
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enfermedad cardiovascular vendrán de los estudios de fase
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3. Y tu nivel de confianza en esta
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promesa con los datos de fase 2. Mi nivel de confianza es
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moderado, alto. Moderado, alto.
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Sí, los datos son muy consistentes y el tamaño del
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efecto es tan gigantesco que es muy poco probable que
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desaparezca en fase 3, aunque podría atenuarse un poco.
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¿Y por qué no alto? No es alta únicamente por la
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falta de datos a largo plazo y la crucial incógnita de la
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composición corporal. Entendido una última reflexión
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para dejar pensando a nuestros colegas.
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Mira, con la llegada de estos tanques farmacológicos, la
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pregunta ya no es solo si podemos lograr una pérdida de
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peso masiva. La pregunta ahora es otra.
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¿La nueva pregunta es, cómo lo hacemos bien?
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Nuestro próximo reto clínico no será solo firmar la receta.
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Sino prescribir de la mano un programa de ejercicio de
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resistencia para asegurar que lo que la persona pierde es grasa.
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Y no la capacidad de levantarse de una o cargar las compras.
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Exactamente eso. Una reflexión muy potente, la
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eficacia nos obliga a ser mucho más sofisticados en el manejo
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integral, sin duda, un tema fascinante y con mucho porvenir.