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COBRRA: Apixaban vs Ribaroxaban en Tromboembolismo Venoso Agudo (NEJM 2026) · Inercia Cero: Corazón, Riñón y Metabolismo

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Llega a urgencias un paciente con una tromboembolia pulmonar
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segmentaria o, digamos, una trombosis venosa profunda
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proximal. Ajá, el pan de cada día.
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Exacto, está hemodinámicamente estable, respirando tranquilo,
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saturando bien las guías clínicas son clarísimas en este
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punto y nos dictan una acción directa, o sea, iniciar un
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anticoagulante oral directo, un doaj.
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Claro, el paso lógico. ¿Pero cuál?
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Porque hasta ahora parados ahí en la sala de urgencias, la
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elección entre Apixabán y Rivaroxabán era, pues,
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prácticamente como lanzar una moneda al aire.
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Totalmente. Las guías no se mojaban, nos
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dejaban a nuestra suerte basándonos en preferencias
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personales. O seamos muy honestos en lo que
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hubiera disponible en la farmacia del hospital en ese
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preciso momento. Y este escenario plantea una
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pregunta clínica fundamental. Porque durante años la comunidad
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médica ha asumido que al pertenecer a la misma familia de
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inhibidores directos del factor x activado, pues su perfil de
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seguridad y eficacia era prácticamente intercambiable.
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Sí, como si fueran lo mismo. Exacto, pero la interrogante
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central de nuestro análisis de hoy es mucho más precisa y
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digamos un poco incómoda en personas con tromboembolia
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venosa aguda. Existe una diferencia real,
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tangible y estadísticamente significativa en el riesgo de
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sangrado clínicamente relevante entre apichabán y rivar oxabán
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durante los primeros 3 meses de tratamiento.
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Pues vamos a desempacar esto hoy mismo, porque por fin tenemos
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datos frente a frente. Nos basamos en el ensayo cobra
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por sus siglas en inglés publicado recién salidito del
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horno en el New England Journal of Medicine.
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Un artículo importantísimo. Demasiado.
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Este es el estudio que por fin pone a pelear a estos 2 gigantes
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en un ring sin intermediarios y sin esas comparaciones
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indirectas con warfarina que ya no nos sirven de mucho.
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Así es, pero a ver, para saber si realmente podemos confiar en
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estos resultados en la consulta de mañana, primero debemos
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entender en quiénes se probó la intervención, o sea, a quién
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estamos tratando realmente aquí. Pues mira, lo fascinante de este
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estudio es la arquitectura de su diseño.
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No es el típico ensayo pequeño hipercontrolado y de un solo
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centro que no refleja para nada la realidad.
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Claro, esos que no aplican a nuestra población.
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Exactamente, hablamos de un ensayo internacional
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verdaderamente pragmático, con un diseño proup para los colegas
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que revisan mucha literatura. Esto significa que es
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prospectivo, aleatorizado, abierto, pero con una evaluación
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ciega de los resultados. A ver, traigamos una pequeña
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pausa ahí. ¿Por qué un diseño abierto?
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¿Digo, por qué no ir por el estándar de oro absoluto del
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doble ciego? Es una excelente pregunta sobre
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el por qué de las decisiones metodológicas.
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Hacer un doble ciego requeriría empaquetar placebos idénticos
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para 2 esquemas de dosificación completamente distintos.
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Ah, claro, porque cambian de dosis en días diferentes.
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Así es, uno cambia de dosis al día 7 y el otro al día 21.
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El costo de manufacturar y enmascarar eso a gran escala se
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vuelve astronómico, y más importante aún, el ensayo pierde
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su naturaleza pragmática. Pierde el toque del mundo real,
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digamos. Totalmente.
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El diseño prop permite ver cómo funcionan los fármacos allá
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afuera, como el paciente lidia con las cajas comerciales de la
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farmacia, pero manteniendo el rigor científico al asegurar que
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los jueces, los que evalúan si hubo o no un sangrado, no tienen
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idea de qué pastilla tomó el paciente.
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Interesante estrategia. Muy inteligente.
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En este marco se incluyeron a 2760 pacientes adultos con
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tromboembolia venosa aguda sintomática, o sea.
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El paciente clásico que cruza la puerta de urgencias con una
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pierna edematizada a caliente o con ese dolor torácico súbito de
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características pleuríticas ajá, se les asignó en una proporción
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uno a uno para recibir a pixabán o rivaroxabán durante 3 meses.
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Aquí es donde quiero poner la lupa, porque los criterios de
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exclusión siempre esconden la letra pequeña del contrato.
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Excluyeron a pacientes con insuficiencia renal severa,
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definidos por un aclaramiento de creatinina menor a 30.
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Y también a personas que viven con cáncer activo.
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Sí, 2 grupos muy complejos. Entendible hasta cierto punto
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por la farmacocinética y porque ya existen ensayos específicos
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para trombosis asociada a cáncer.
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Pero ojo, aquí excluyeron a personas que viven con obesidad
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severa 120 kg. Y esto es una limitante cabrona
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para el mundo real. Porque en nuestra práctica
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diario en la clínica. Las personas que viven con
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obesidad severa representan una proporción enorme de la sala de
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espera. Dejar a esta población fuera nos
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deja un hueco de evidencia inmenso.
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Tienes toda la razón en señalarlo y ser tan incisiva con
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eso. Si conectamos esto con el
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panorama general de la farmacología, la exclusión de
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personas con un peso mayor a 120 kg no fue un capricho aleatorio
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de los investigadores para, digamos, limpiar sus datos.
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Tenía un sustento técnico. Tenía una base fisiológica.
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Se debió a las guías de la Sociedad internacional de
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Trombosis y Hemostasia, la ISTH, que estaban vigentes justo al
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momento de la Concepción del estudio.
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Ya la cautela histórica con los nuevos anticoagulantes.
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Exacto, los doax tienen un comportamiento complejo.
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El tejido adiposo altera el volumen de distribución de los
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fármacos, especialmente los que tienen cierta lipofilicidad.
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La gran preocupación era si las dosis estándar lograban alcanzar
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concentraciones plasmáticas terapéuticas adecuadas.
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O si el fármaco se iba a esconder en la grasa,
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básicamente. Literalmente, dejando la sangre
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sin suficiente anticoagulante y exponiendo al paciente a una
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nueva trombosis. Hoy la evidencia ha evolucionado
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un poco y somos algo más permisivos, pero en el rigor de
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este ensayo coincido contigo es un vacío real.
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¿Y hubo alguna otra exclusión importante?
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Sí, tampoco entraron pacientes con hepatopatía, conocida
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clasificados como Child PV o c o mujeres embarazadas, así que, en
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resumen, estamos observando a un paciente relativamente estándar
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y hemodinámicamente estable. Bueno, ya sabemos quiénes
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entraron a este cuadrilátero, pero el diablo siempre está en
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la aposología. ¿Cómo se administraron
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exactamente los fármacos? Porque sabemos que no es nada
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más recetar una caja y ya. Para nada.
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Las dosis de impregnación para la fase aguda son muy
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específicas. Exacto.
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Comprender las posologías es fundamental para descifrar la
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masacre de los resultados que vamos a ver.
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Para el Grupo de Apixabán, la dosis de ataque fue de 10
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miligramos cada 12 horas durante los primeros 7 días.
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Seguidos inmediatamente de una dosis de mantenimiento de 5
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miligramos cada 12 horas. 7 días de impregnación o KY el
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rivaroxabán para el. Rivaroxabán, la dosis de
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impregnación fue de 15 miligramos cada 12 horas, pero
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esta fase agresiva se mantuvo durante 21 días completos. 21
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días. Sí, seguidos recién de 20
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miligramos una vez al día. A ver, a ver, quiero que
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visualicemos la diferencia de la dosis de impregnación porque
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creo que es la clave de todo este debate.
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Pensemos en el sistema de coagulación como el motor de un
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auto deportivo. Me gusta la analogía.
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Rivaroxaban es como arrancar ese auto en primera marcha y pisar
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el acelerador a fondo, revolucionando el motor al
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máximo durante 3 semanas completas, o sea, 21 días antes
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de por fin meter segunda marcha para estabilizarlo.
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Es un montón de tiempo, sí. Apixaban, en cambio, hace ese
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cambio de marcha para relajar las revoluciones a los 7 días.
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No resulta superobio pensar que el motor del rivaroxaban se va a
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calentar muchísimo más rápido y va a provocar estragos.
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Esa analogía mecánica que haces ilustra perfectamente el
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problema. De hecho, si analizamos la curva
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de exposición, este periodo extendido de hiperdosificación
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es vital para entender lo que ocurre en los vasos sanguíneos
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del paciente. Claro, hay mucha más droga
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circulando. Demasiada.
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Durante esos primeros 21 días, la dosis dialia total de Rivar
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Oxabán es de 30 miligramos. Si lo comparamos con su dosis de
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mantenimiento de 20 miligramos, estamos hablando de que el
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paciente recibe una dosis 50% mayor durante 3 semanas enteras.
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Una locura. El área bajo la curva de
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exposición anticoagulantes masiva y sostenida comparada con
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esa ventana estrecha de solo 7 días de la pixaban.
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La historia detrás de estos 21 días viene de los antiguos
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ensayos Einstein. Ahí se fijó este régimen
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empíricamente para asegurar que el coágulo inicial no creciera.
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Pero claro, esa sobreexposición tiene un costo.
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¿Entonces, si la dosis inicial de Rivar Oxabán es un ataque tan
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pesado, cómo se tradujo esto en la clínica real?
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Vámonos a los datos duros al madrazo de la evidencia.
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¿Qué pasó con las hemorragias? Los resultados del objetivo
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primario, que fue el sangrado clínicamente relevante a los 3
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meses, son de esos que te hacen sentarte al borde de la silla.
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A ver 3% de los pacientes en el Grupo de Apixabán frente a un
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7.1% en el Grupo de Rivar Oxabán.
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Esto genera un riesgo relativo de 0.46 con una p menor a 0.001.
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Guau, detengámonos a digerir eso 1 segundo, estamos hablando de
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una reducción de más de la mitad del riesgo, menos de la mitad de
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sangrados y ojo, estamos comparando 2 fármacos modernos
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de la misma familia. No estamos comparando contra
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heparina no fraccionada de hace 40 años.
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Así es, es un margen amplísimo y la cosa se vuelve más crítica.
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Si desglosamos ese compuesto estadístico y miramos
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exclusivamente el sangrado mayor, hay que recordar que un
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sangrado mayor no es que te sangren las encías al
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cepillarte. Exacto, no es un moretón.
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Para nada es aquel que ocurre en un sitio anatómico crítico, como
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a nivel intracraneal o retroperitoneal, o aquel que
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provoca una caída de la hemoglobina de 2 G por decilitro
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más. O que requiera la transfusión de
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2 o más paquetes globulares. Palabras mayores.
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En esta categoría de sangrado mayor la diferencia es brutal,
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fue del 0.4%, es decir, solo 5 pacientes con apixabán versus el
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2.4% que representa a 32 pacientes con rivaroxabán el
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riesgo relativo IK a 0.16. A ver, aquí es donde me pongo el
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sombrero de abogada del diablo y me declaro escéptica en la
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medicina. Sabemos que rara vez hay un
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almuerzo gratis. Si el apixabán hace que el
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paciente sangre muchísimo menos, la lógica instintiva me dice que
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seguro es porque no hace bien su trabajo principal, o sea,
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destruir y prevenir coágulos. Es el miedo clásico.
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Claro, si no sangra, a lo mejor es porque la sangre sigue
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coagulándose de más y no protege igual contra una recurrencia de
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la tromboembolia pulmonar. ¿Cuál es el precio a pagar por
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esta aparente seguridad extrema? Esa reacción instintiva es la
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marca de un buen clínico. Siempre buscamos ese equilibrio
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fino entre trombosis y hemorragia, pero en este caso
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los datos refutan esa intuición por completo.
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No hubo absolutamente ningún precio a pagar.
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¿De verdad? De verdad la eficacia fue
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estadísticamente idéntica. El evento secundario de
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recurrencia, ya sea la extensión de la trombosis venosa original
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o una nueva tromboembolia pulmonar, ocurrió en el 1.1% de
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los pacientes con apichaban. Y en el 1.0% con Rivar Oxabán.
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Prácticamente lo mismo. Un riesgo relativo de 1.08 que
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cruza cómodamente la línea del efecto nulo, brindaron
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exactamente el mismo nivel de protección antitrombótica.
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O sea, el apixabán logró el mismo efecto sin dejar al
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paciente pálido taquicárdico y requiriendo transfusiones.
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Es increíble, pero escarbando en la tabla suplementaria del
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estudio, encontré un detalle fascinante sobre el
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comportamiento humano. La adherencia al tratamiento.
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Ah, ese dato es buenísimo. Quienes estamos en la trinchera
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sabemos que prescribir un fármaco cada 12 horas es pedir a
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gritos que al paciente se le olvide una dosis tarde o
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temprano, y los datos del ensayo lo confirman, el 75.1% de los
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pacientes tomó rivaroxabán al pie de la letra, frente a solo
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el 65.7% con apixabán. Sí, la comodidad de una dosis
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diaria pesa mucho. Es evidente.
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¿Lo que no entiendo es si los pacientes con apixaban se saltan
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más dosis, por qué no tuvieron más trombosis?
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¿Cómo se explica esta paradoja? ¿Es como un fármaco a prueba de
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balas o, mejor dicho, a prueba de olvidos?
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Es una paradoja brillante y la respuesta está en las entrañas
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de la farmacocinética, específicamente en la vida media
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y en los valles de concentración.
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Siempre hemos enseñado que la adherencia estricta es el pilar
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inquebrantable de la anticoagulación.
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Por supuesto. ¿Pero el apixabank?
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Al administrarse 2 veces al día, mantiene lo que llamamos un
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Estado estacionario mucho más constante.
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Si un paciente olvida una dosis de apixabán, todavía tiene
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cierta concentración circulante de la dosis de hace 12 horas.
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El valle, el punto más bajo de fármaco en sangre, no cae por
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debajo del umbral de forma tan dramática.
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Ah, claro. En cambio, si un paciente olvida
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una dosis de rivaroxaban que es cada 24 horas, la caída en los
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niveles plasmáticos es profunda. Dejando una ventana de
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vulnerabilidad enorme, el perfil de la pizzaban perdonó esos
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deslices humanos sin cobrar la factura de un nuevo coágulo.
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Básicamente es más indulgente con la memoria del paciente,
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aunque claro, la instrucción en el consultorio nunca debe ser
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tómesela cuando se acuerde. No, jamás.
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Ahora los números pintan a la Pizzaban casi como el santo
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Grial en esta contienda, pero como buenos médicos debemos
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buscarle 3 ft al gato. Quiero volver al elefante en la
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habitación del diseño abierto que discutimos al principio.
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Adelante dispárale al diseño. Al ser un estudio pro, el médico
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de urgencias y el paciente sabían exactamente qué pastilla
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tomaban. Imagina el escenario.
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El paciente con rivaroxabán va al baño no taurino, oscura y
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como sabe que está en la fase agresiva de 21 días, entra en
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pánico y corre urgencias. El médico lo recibe, ve que está
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con 15 miligramos cada 12 horas y por pura precaución lo
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ingresa. Ajá y lo estudia completo.
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Exacto, ya se infló artificialmente el criterio de
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sangrado no mayor clínicamente relevante por puro miedo, no es
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este un sesgo tamaño familiar. Es una crítica metodológica muy
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afilada. El sesgo de averiguación es
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siempre el talón de Aquiles de cualquier diseño abierto.
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El umbral para buscar atención médica definitivamente cambia
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cuando el paciente sabe que está bajo un régimen pesado.
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Claro. Y si nos fijáramos puramente en
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los sangrados menores o no mayores, tu teoría podría
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explicar una buena parte de la diferencia, pero el argumento se
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neutraliza por completo cuando miramos hacia los sangrados
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mayores, porque. Ahí no hay sugestión que valga.
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Exactamente el cuerpo no finge una hemoglobina de 7.
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Hubo caídas de hemoglobina mayores a 2 G por decilitro y
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transfusiones inminentes en 28 pacientes con rivaroxabán frente
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a solo 5 con apixabán. Guau.
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¿Eso no es sugestión psicológica?
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En la sala de espera son paquetes globulares colgando de
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un tripie. Además, para mitigar
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precisamente ese sesgo, todos los eventos sospechosos fueron
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evaluados por un comité independiente y cegado al
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tratamiento. Ellos veían los laboratorios,
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pero no sabían qué pastilla tomaba el paciente.
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Eso le da muchísima robustez. Y ya que hablamos de
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localizaciones de sangrado, hay un par de detalles de nicho que
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vale la pena mencionar. El sangrado vaginal ocurrió en
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un 2.7% de los casos con apixabán frente a un 3.8 con
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rivaroxabán. Un dato importante para
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ginecología. Sí, y los sangrados
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gastrointestinales, el clásico dolor de cabeza también
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mostraron diferencias a favor de apixabán.
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Toda esta disección metodológica y la trampa de las dosis resulta
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fascinante en el papel. Pero la verdadera prueba ocurre
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a las 3:00 de la mañana frente a un paciente real.
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Ahí es donde cuenta. Colegas, después de desmenuzar
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toda esta evidencia, esto es lo más importante para lograr la
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inercia cero. No podemos seguir prescribiendo
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por mega costumbre el doak que nos venga primero a la mente.
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Tenemos que actualizar nuestra práctica basándonos en
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seguridad. Entonces desglosándolo para la
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práctica en quien sí iniciamos apixabank y en quien hay que
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tener precaución. La aplicación clínica directa,
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el sí rotundo es para el paciente estándar con
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tromboembolia venosa aguda, hemodinámicamente estable con
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función renal conservada, o sea aclaramiento mayor a 30.
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En este perfil, el apixabank es la opción claramente superior en
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seguridad para los primeros 3 meses.
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¿Y para el no o para tener precaución?
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Basándonos estrictamente en el estudio, tenemos a las personas
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que viven con obesidad severa más de 120 kg.
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¿Y a personas que viven con cáncer activo?
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Para ellos este ensayo no nos da luz verde directa porque fueron
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excluidos. Hay que individualizar o revisar
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guías específicas porque la obesidad extrema requiere
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cautela, farmacocinética y la malignidad altera todo el Estado
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protrombótico. Una brújula clínica muy clara
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para ir cerrando. ¿Cuáles serían los mensajes
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finales en formato de puntos de alto rendimiento para llevarnos
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a la guardia? Sintetizando toda la sesión, nos
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llevamos 3 principios. Primero, en el tratamiento de la
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tromboembolia venosa aguda durante los primeros 3 meses,
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apixabán presenta significativamente menos
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sangrado mayor y no mayor comparado con rivaroxabán.
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Clarísimo. Segundo, esta victoria en
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seguridad no sacrifica para nada la eficacia.
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Las tasas de recurrencia trombótica son del 1% para ambos
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grupos. Y tercero, cuidado con las
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extrapolaciones. La evidencia no cubre a personas
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que viven con obesidad extrema ni cáncer activo en este ensayo
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en particular. Me quedo con esos pilares, pero
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antes de concluir, hay un detalle visual en el artículo
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original que exige una reflexión profunda, si uno observa las
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curvas de Kaplan Meyer. Al principio, las líneas de
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sangrado para apixabán y rivaroxabán caminan casi juntas.
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Si van de la mano. Pero justo alrededor del día 14
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al 21, la línea del rivaroxabán se dispara abruptamente hacia
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arriba. Esa separación ocurre
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exactamente durante la ventana de la dosis de impregnación
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agresiva de la que hablábamos. Y esto plantea una duda bastante
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incómoda para la industria, no será momento de que el
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fabricante de Rivaroxabán Revalue.
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Y reduzca su agresiva dosis de impregnación de 21 días.
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Es una excelente pregunta. Tal vez el problema nunca ha
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sido la molécula, sino la intensidad desmesurada de la
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estrategia inicial. ¿Hasta que eso ocurra o haya
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nuevos estudios, la pregunta queda flotando sobre el
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escritorio para ustedes en su próxima guardia?