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Nuevos Tratamientos para Lipoproteína(a) (Eur Heart J, 2026) · Inercia Cero: Corazón, Riñón y Metabolismo

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A ver, analicemos este escenario clínico detalladamente porque es
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la clásica situación de urgencias que frustra este
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profundamente a cualquier equipo médico.
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Uy, sí, pasa todo el tiempo. Llega una persona que vive con
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hipertensión y obesidad. Se ha hecho absolutamente todo
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según las guías clínicas. Ajá.
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El colesterol LDL está en el piso documentado.
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Las metas terapéuticas de presión arterial son de libro
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Detexto. La hemoglobina glicada está
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perfectamente controlada. Y el estilo de vida bueno,
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optimizado durante años. Todo al pie de la letra.
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Todo y aún así, la persona presenta un infarto agudo al
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miocardio. Todo el mundo se queda mirando
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los laboratorios en la pantalla pensando.
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¿Qué falta en este rompecabezas? Exacto.
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¿Por qué las matemáticas clínicas simplemente no cuadran
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cuando aparentemente se controló todo?
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Pues el detalle crítico de ese rompecabezas es que hay un
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culpable que lleva operando en las sombras desde la
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adolescencia de ese paciente. Así es.
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Estamos hablando de la lipoproteína a minúscula o LP a.
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La base biológica de esta revisión a fondo proviene de un
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artículo recién publicado en el European Heart Journal.
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Se titula ser of The Art Review, Leppard protein, a lauren
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therapis e promising future. Y los datos que expone este
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documento obligan a la comunidad médica a reestructurar por
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completo cómo entendemos el riesgo cardiovascular residual.
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Totalmente. Para entender este enemigo,
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digamos hay que empezar con la biología pura.
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Claro, la estructura básica, una analogía muy útil es imaginar
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que una partícula de LDL normal es un delincuente común que daña
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el endotelio. Me gusta esa analogía.
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Bueno, pues la LP a es ese mismo delincuente, pero que se acaba
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de poner un chaleco antibalas. Sí, un chaleco llamado apolipo
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proteína a. O a Po a.
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Y además, se lo soldó al cuerpo de forma permanente mediante un
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fuerte enlace covalente a la apoliproteína B 100.
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Esa imagen mental ayuda muchísimo a comprender la
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fisiopatología. O sea, el problema no es solo el
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delincuente. Exacto, el problema radica en el
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chaleco antibalas. La a Po a está codificada
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genéticamente de forma exclusiva por el gen LP a.
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Y la molécula ensamblada se vuelve altísimamente aterogénica
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porque penetra el espacio subedotelial.
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Fomenta una oxidación acelerada de lípidos en la placa.
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Pero lo que la hace verdaderamente letal es otra
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cosa. El engaño molecular.
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Si la a Po a tiene una enorme homología estructural con el
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plasminógeno, que es una proteína clave en la disolución
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de coágulos. Literalmente se disfraza.
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Tal cual a nivel molecular, la LP a engaña al sistema de
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coagulación, compite y se une a los sitios de Fibrina donde
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debería ir el plasminógeno. Pero carece por completo de la
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actividad enzimática para disolver el coágulo.
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Es decir, llega, se estaciona y no hace el trabajo nada.
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Entonces se forma un trombo, el cuerpo intenta enviar a su
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equipo de limpieza fisiológico y la LP a está ahí estorbando.
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Bloqueando todo el proceso. Termina siendo fuertemente
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protrombótica e impulsando una cascada inflamatoria local.
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Francamente, es un desmadre fisiopatológico completo a nivel
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vascular. Y desde una perspectiva clínica,
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es profundamente injusto para el paciente.
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Injusto y frustrante a. Diferencia del colesterol LDL o
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los triglicéridos que fluctúan con la dieta o el ejercicio, los
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niveles de LP a están determinados genéticamente en un
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90 * 190. Por ciento, sí.
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Para cuando un individuo cumple 15 años de edad.
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Ya alcanzó sus niveles plasmáticos de adulto.
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Se trata de décadas de exposición silente.
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Silente y continua los datos del UK Byte Bank que cita el
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European Heart Journal son clarísimos en este aspecto.
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El riesgo se dispara linealmente.
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Sí, de forma sostenida a partir de los 50 nanomoles por litro.
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Es toda una vida con el endotelio bajo ataque
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microscópico, sin un solo síntoma.
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Hasta que la placa se rompe. Y esto nos lleva a la mayor
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frustración en el pase de visita a colegas cuando se detecta un
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paciente con la LP a por las nubes.
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¿Qué le ofrecemos con las herramientas actuales?
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Si analizamos el arsenal farmacológico tradicional que
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tenemos en el consultorio, la respuesta es bastante
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desoladora. Muy desoladora, empecemos con
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las estatinas. La piedra angular.
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Son la piedra angular de la prevención cardiovascular
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indiscutible. Pero tienen un efecto nulo para
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reducir la LP a. De hecho, la revisión señala un
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fenómeno paradójico, las estatinas podrían incluso
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aumentar los niveles de LP a. Entre un 8 y un 19% sí, la.
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Fisiología detrás de esto es compleja.
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Pero al aumentar la expresión de receptores de LDL, la dinámica
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hepática se altera ligeramente. Afortunadamente, los grandes
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metanálisis desmintieron que este leve aumento se traduzca en
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mayor riesgo de infarto. Claro, el beneficio neto de la
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estatina supera por mucho ese detalle.
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Exacto, pero el punto central se mantiene.
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Las estatinas no sirven como terapia dirigida para esta
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molécula. Lo frustrante en la práctica es
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que si recetamos ese timiba o ácido venpedoico.
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Buscando potenciar la reducción lipídica, la lógica sugeriría
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que la LP a también debería bajar.
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Pero ni de chiste hacen mella. La esetimiba apenas logra una
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reducción del 7%. ¿Qué clínicamente es
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irrelevante? Totalmente irrelevante.
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Y el ácido venpedoico tiene un efecto documentado de cero.
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Cero absoluto y luego está el caso histórico de la niacina.
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Ay la niacina sobre el papel lograba bajar la lpa hasta en un
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23%. Hubo muchísimo entusiasmo
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inicial con eso. Pero el artículo es contundente
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al recordar el ensayo clínico EIM Jae.
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Ese estudio sepultó a la Niacina.
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La enterró demostró que no aportaba ningún beneficio
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cardiovascular extra. Y presentaba demasiados efectos
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adversos. Alteraciones severas en el
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control glucémico. Rubor facial extremo, toxicidad
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hepática, aumento en riesgo de sangrados.
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En resumen, tratar de forzar una reducción usando niacina es
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asumir un riesgo iatrogénico inaceptable.
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Inaceptable, ahora la revisión menciona opciones rescatables
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bajo ciertas circunstancias. Como los inhibidores de la PC.
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SK 9. Évolo Kumav.
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Logran reducciones de la LP a de entre un 25 y un 30%.
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Y los ensayos clínicos fourier y odisse outcoms demostraron que
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sí reducen los eventos cardiovasculares mayores.
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Sí, pero hay un matiz fundamental, aquí, el beneficio
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real proviene de barrer masivamente el colesterol LDL.
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El efecto sobre la LP a es un fenómeno paralelo, un
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extramodesto. De ninguna manera es una terapia
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diseñada para atacar la raíz del problema de la a Po a.
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Entonces, la única intervención aprobada actualmente que ataca
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de. Manera contundente, esto es la
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aféresis de Lipoproteínas. Que logra reducciones drásticas
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hasta 68% tras una sola sesión. Pero requiere estar conectado a
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una máquina extracorpórea que filtra el plasma durante horas.
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Y repetirlo cada una o 2 semanas de por vida.
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Hacer aféresis masiva está cabrón es logísticamente
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imposible para un sistema de salud público.
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Costo prohibitivo, destruye la calidad de vida.
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Los accesos venosos se deterioran.
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Es una medida de salvamento extremo para hipercolesterolemia
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familiar homocigota no salud pública.
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Justo a partir de este callejón sin salida, la revisión entra al
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territorio del futuro inminente. Y parece sacado de una novela de
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ciencia ficción. La Revolución de los ácidos
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nucleicos, el paradigma cambia, ya no intentamos limpiar la
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molécula de la sangre. Ahora intervenimos directamente
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en la fábrica celular. Engañamos al hepatocito para que
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deje de transcribir el chaleco antibalas.
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La primera punta de lanza son los oligonucleótidos,
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Antisentido o ASO y el agente más avanzado es el pelacarce.
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Su mecanismo es de una precisión asombrosa.
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Es una cadena sintética diseñada para hacer la imagen especular.
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El antisentido del a RN mensajero del gen LP a.
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Entra al núcleo del hepatocito. Se une al a RN mensajero.
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Y esto activa la ribonucleasa H. Que es una enzima celular
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natural, detecta esta Unión anómala y destruye el a RN
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mensajero antes de que salga el citoplasma.
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Y los resultados del ensayo de fase 2 son impresionantes.
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Con una inyección subcutánea semanal de apenas 20 miligramas
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reducción sostenida del 80%. 80% el ensayo de fase 3 lp a Horizon
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está en pleno curso. ¿Se esperan los resultados de
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reducción de infartos para el año que viene?
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Una reducción así altera la trayectoria clínica, pero hay
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una segunda categoría. El a RN de interferencia pequeño
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o SIRN a esto empuja los límites aún más.
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A diferencia de los a s o, estos actúan en el citoplasma usando
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el complejo silenciador inducido por a RN el Risk.
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Para atrapar y despedazar repetidamente el a RN mensajero.
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Aquí destaca el olpas Irán. El ensayo Oceana 2.
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Los datos son difíciles de creer.
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Inyección subcutánea de 225 miligramos cada 12 semanas.
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Reducción de hasta el 101% ajustado a placebo. 101%.
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Apagó de forma absoluta la presencia de la molécula en el
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plasma. ¿Y el ser las Irán?
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En su ensayo alpacar 360 mostró una reducción del 86%.
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Hay un. Detalle de ingeniería bioquímica
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crucial en estos SIRN a todos están conjugados con galnak N.
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Acetilgalactosamina. Funciona como un código postal
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molecular. Los hepatocitos tienen
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receptores de ácido glicoproteínas que capturan
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ávidamente el galnak. Garantiza que el fármaco viaje
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directamente al hígado y entre a las células, evitando toxicidad
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sistémica. Entrega a domicilio celular pero
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el tercer fármaco, el Lepodisiran, es el que realmente
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vuela la cabeza por sus implicaciones.
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El ensayo al PC a reveló una duración de efectos sin
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precedentes. Su diseño molecular hace que sea
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procesado por la enzima dicer. Una tijera molecular natural que
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integra el a RN en el complejo silenciador celular de forma muy
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estable. Una vida media fármaco dinámica
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absurda una sola dosis de 400 miligramas mantuvo una reducción
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superior al 94% por casi un año. Y un año y medio después seguía
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53% por debajo del valor basal. Es una maldita maravilla para
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asegurar la adherencia terapéutica.
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Citas al paciente. Una vez al año lo inyectas y
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bloqueas el riesgo por 12 meses. El mensaje de fase 3 a CCIM a
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NLP a ya está reclutando. Presenciar esto rivaliza con la
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eficacia poblacional de las vacunas.
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Sin embargo, la revisión aborda que hay gente que rechaza las
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terapias inyectables. Rechazo genuino, no importa la
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frecuencia y aquí entran los inhibidores de molécula pequeña.
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El mubalaprin. Un enfoque radicalmente
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distinto, vía oral diaria. No silencia genes, se introduce
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físicamente en el espacio donde debería formarse el enlace
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disulfuro Covalente entre la Appo y la appo B 100.
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Funciona como un obstéculo estérica.
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Si no pueden fusionarse la partícula simplemente no existe.
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El ensayo kraken demostró reducciones de hasta el 86%.
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Pero los autores dedican un apartado a un reto metodológico
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interesantísimo. Resulta que el mubalaprin deja
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la proteína apo a flotando libremente en el plasma.
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Y las pruebas de laboratorio estándar detectaban esta a Po a
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libre, como si fuera la partícula completa falsos
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positivos masivos hacía parecer que el fármaco no servía.
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El clásico escenario donde el avance terapéutico sobrepasa la
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capacidad diagnóstica. ¿Para solucionarlo?
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Tuvieron que implementar un ensayo tipo sándwich.
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Utiliza 2 anticuerpos distintos, uno se une a la porción de a,
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Po, a y el otro a la A, PO B 100.
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La máquina solo registra señal si la molécula completa está
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intacta. Si la a Po a está flotando sola,
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el sándwich no se cierra, no hay señal.
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Así confirmaron el 86% de reducción real.
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Y finalmente, la revisión explora la frontera definitiva.
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La edición genética en vivo mediante crispr CAS 9.
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Tijeras moleculares guiados para entrar al a DN del hepatocito
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localizar el gen LP a cortar y silenciar desde el código fuente
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de manera irreversible. En modelos con primates no
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humanos, una sola infusión intravenosa logró reducciones
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superiores al 90%. Y el efecto se mantiene
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constante, sin necesidad de retratamiento, ya hay luz verde
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para fase uno en humanos. Pero apagar el interruptor
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biológico desde la raíz trae consecuencias.
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La evolución no conserva una proteína por millones de años si
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no hace nada. ¿La gran interrogante es, qué
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pasa si llevamos la LP a a a niveles indetectables de por
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vida? Los estudios de aleatorización
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Mendeliana encienden una alarma. Individuos con niveles
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genéticamente muy bajos de LP a presentan mayor riesgo de
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desarrollar diabetes tipo 2. Una asociación consistente y
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significativa. Y ese hallazgo tiene un peso
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brutal para quienes nos escuchan en América Latina, donde la
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resistencia a la insulina es una crisis sanitaria.
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Si suprimir la LP a para evitar un infarto empuja a una persona
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que vive con obesidad hacia la diabetes, es un dilema
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monumental. El metabolismo es muy delicado y
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hay debate sobre si la ausencia de apo a causa esto o si la
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hiperinsulinemia suprime la LP a.
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Sea cual sea la dirección causal, el mensaje es
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inequívoco. Cuando bloqueemos esta vía en el
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futuro cercano será imperativa una vigilancia metabólica
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estrecha en toda persona que vive con diabetes o prediabetes.
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Totalmente, pero mientras el metabolismo nos cobra esa
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posible factura, la revisión también habla de cardiología
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estructural. La estenosis aórtica
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calcificada. Durante décadas ha sido una
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sentencia de degeneración ver el calcio acumularse en los velos
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valvulares, ecocardiograma tras ecocardiograma.
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Esperando el reemplazo valvular quirúrgico, resulta que tener la
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LP a elevada impulsa directamente la calcificación
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por carga oxidativa. Y la gran noticia es que el
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ensayo LP a Frontiers CAPS está probando si el pelacarsen frena
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la progresión de esta estenosis. Si es positivo, cambiará las
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guías internacionales, siendo la primera terapia farmacológica
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para proteger la válvula aórtica.
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Pero bueno, la cardiología se ejerce en el presente.
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¿Sí, la gran pregunta para la comunidad médica es, cómo
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aterrizar todo esto hoy frente al paciente?
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Llegamos a la aplicación clínica directa colegas.
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Esto es lo más importante para lograr la inercia cero.
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Las guías europeas son enfáticas en que se debe medir la l a p al
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menos una vez en la vida en todo paciente adulto.
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Como el nivel está determinado genéticamente no va a fluctuar.
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Con una sola extracción obtenemos la clasificación
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definitiva del riesgo hereditario.
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¿Y en quiénes hacer la búsqueda intencionada?
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En pacientes con enfermedad cardiovascular ateroesclerótica
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prematura, un infarto a los 45 años sin factores clásicos, por
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ejemplo. Obligatorio en
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hipercolesterolemia familiar. Y en prevención primaria en
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pacientes de riesgo intermedio moderado.
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Una LP a altísima permite reclasificarlos a alto riesgo.
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Y justificar adelantar la terapia con estatinas, ahora en
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la trinchera clínica. ¿Qué hacemos si el resultado
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regresa por encima de 150 nanomoles por litro o 50 mg/dL?
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Sabiendo que pelacarse o muvalaplin aún no están en
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farmacias. ¿Entramos en pánico clínico,
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cuál es el protocolo hoy? La respuesta obligatoria es la
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optimización exhaustiva de todos los demás frentes vasculares.
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Mitigar el riesgo global aplastando cualquier otro
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factor. Presión arterial con rigor
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absoluto. Y el mandato lipídico es llevar
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el colesterol LDL al piso absoluto de las metas de riesgo
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extremo. Estatinas de alta intensidad a
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dosis máxima tolerada. Escala rápido, añadiendo ese
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timiva. Y si es posible, inhibidores de
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PCSK. 9 glucémico frente a un riesgo genético que no podemos
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borrar. Hoy no hay margen de tolerancia.
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Es blindar al paciente mediante compensación total hasta que la
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caballería molecular reciba la aprobación.
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Resumiendo las perlas clínicas, primero la LP a explica una
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enorme porción del infarto temprano medirla una vez en la
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vida, es un imperativo clínico. De acuerdo.
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Segundo, las estatinas y esetimiba no logran reducirla.
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El manejo actual exige optimizar agresivamente el LDL apoyándose
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en inhibidores de PCSK 9. Tercero, el futuro transformará
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el pronóstico mediante terapias genéticas y moléculas pequeñas,
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que ya demostraron reducciones sostenidas del 80 al 100%.
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El salto tecnológico es abrumador, colegas cerramos este
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análisis dejando una profunda interrogante biológica sobre la
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mesa. Adelante.
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Vimos que la edición genética con crispr CAS 9 tiene el
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potencial de borrar la producción de LP a del genoma de
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un ser humano con una sola intervención.
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La pregunta es, estamos presenciando por fin el fin
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absoluto de la herencia del riesgo cardiovascular
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aterosclerótico temprano o al forzar las reglas de la
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evolución, simplemente estamos intercambiando la certeza de un
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infarto letal a los 50 años por una compleja cascada metabólica
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irreversible hacia la diabetes tipo 2 que la ciencia médica aún
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no logra comprender del todo analicenlo mañana en su pase de
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visita.