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AR GLP-1 y Tos Crónica (JAMA 2025) · Inercia Cero: Corazón, Riñón y Metabolismo

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Un medicamento revolucionario que está ayudando a millones de
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personas a controlar su diabetes, su peso ajá.
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Y de repente, en las consultas empieza aparecer un patrón
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curioso, una tos, una tos seca persistente que no se va con
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nada. Claro, y el culpable parece
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obvio, no, el reflujo es un efecto secundario ya
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conocidísimo de estos fármacos. Todos los dedos apuntan ahí,
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pero. ¿Y si el sospechoso principal
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fuera solo una cortina de humo? Y si el verdadero autor de la
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tos estuviera, pues escondido a plena vista.
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Esa es justo la premisa de un trabajo de detective clínico
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fascinante, tenemos un arma del crimen que es la tos crónica y
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un sospechoso habitual, el reflujo gastroesofágico.
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El famoso erge. Exacto, pero un nuevo estudio
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publicado en Yema, Otto Laringology por Gallagher y
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compañía. Pues decide no conformarse con
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la respuesta. Fácil se preguntan si el fármaco
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en sí, este agonista del receptor de GLP uno podría
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estar, digamos, jalando el gatillo por su cuenta.
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Justo entonces plantean una pregunta clínica muy directa, el
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uso de estos fármacos, como las semanglutida, está asociado con
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un mayor riesgo de desarrollar tos crónica en personas que
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viven con diabetes tipo 2. Exacto, y esa es solo la primera
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parte. La segunda es la que lo cambia
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todo. A ver.
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Esa asociación se mantiene o incluso se fortalece si quitamos
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de la ecuación a todos los que tienen reflujo.
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Ah, qué interesante. Porque si la respuesta es sí,
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entonces la historia es mucho más compleja que un simple
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problema de acidez estomacal. ¿Entendido para investigar este
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crimen? ¿Qué tipo de escena analizaron?
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Porque me imagino que no es algo que se puede estudiar en un
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laboratorio con 20 personas. Para nada.
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¿Necesitas una panorámica gigante?
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Y eso fue lo que hicieron. Se trata de un estudio de corte
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retrospectivo. O K.
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Usaron una base de datos de registros médicos electrónicos
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de Estados Unidos llamada Trinex, que es un verdadero
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monstruo, agrega datos anónimos de más de 100000000 de personas.
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100000000 de personas vale, eso se escala.
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Esto no es una encuesta, es casi un censo del mundo real.
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¿Y a quién pusieron bajo el microscopio la población clave?
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Adultos con diagnóstico de diabetes tipo 2.
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Crearon un grupo de casi medio 1000000 de personas, a las que
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se les recetó Por Primera Vez un agonista de GLP uno medio
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1000000. Y para tener con quien comparar,
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buscaron a más de 1.6 millones de personas que en su lugar
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recibieron otros medicamentos de segunda línea para la diabetes.
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¿Supongo que aquí el gran desafío es que la gente que
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recibe estos nuevos medicamentos podría ser muy diferente de la
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que recibe los más antiguos, no? Ahí viste en el clavo.
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¿Cómo se aseguraron de que no estaban, cómo se dice,
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comparando peras con manzanas ese?
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Es el principal reto de estos estudios y usaron una técnica
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estadística muy elegante llamada propensity score matching.
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Pareamiento, por puntaje de propensión.
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Eso mismo, en esencia, es como si para cada persona que toma un
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GLP uno el sistema buscara en esa base de datos gigante un
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gemelo o un doble. Un clon estadístico.
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Un clon. Exacto, alguien de la misma
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edad, sexo, raza, con las mismas comorbilidades, EPOC, asma,
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tabaquismo e incluso que tomara los mismos otros medicamentos.
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La idea es crear 2 grupos casi idénticos en todo excepto en una
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cosa, el fármaco que se está investigando justo y supongo que
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incluyeron en ese ajuste al sospechoso número uno de la tos
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farmacológica de toda la vida. Los inhibidores de la ECA, por
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supuesto. Por supuesto, no incluirlo
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habría sido un error de principiante.
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Controlaron por casi todo lo imaginable.
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Una vez que tenían Asus parejas de gemelos, siguieron su
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historial durante 5 años para ver quién desarrollaba Por
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Primera Vez un diagnóstico de tos crónica.
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¿Espera cómo la definieron cualquier tos?
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No la definieron como una que dura más de 8 semanas según los
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códigos de diagnóstico o K. O K, pero a ver.
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Después de todo este trabajo para crear grupos perfectos van
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y en 1 segundo análisis excluyen a los pacientes con reflujo.
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Sí. Suena lógico, pero no es
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arriesgado. El reflujo y la tos están tan
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ligados que al quitarlos no podrías estar eliminando
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precisamente a la gente con más predisposición a toser por
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cualquier motivo. Esa es una crítica excelente y
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es la que uno esperaría, pero ahí radica la genialidad del
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diseño. Piénsalo así, a ver si la tos
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fuera solamente por el reflujo que causa el fármaco.
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Al quitar a los pacientes con reflujo, la asociación debería
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debilitarse o desaparecer por completo.
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La señal se apagaría. Claro, lógico.
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El hecho de que ocurra lo contrario, como veremos, es lo
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que convierte una simple observación en una evidencia
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potentísima. Es el momento Eureka del
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estudio. ¿Vale, me has convencido?
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El montaje metodológico es robusto.
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Ahora, la pregunta del 1000000 que encontraron.
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¿Sonó la alarma o fue una falsa pista?
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Sonó y de forma bastante clara, después de emparejar a los
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grupos, las personas que usaban GLP uno r a tuvieron un riesgo
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significativamente mayor de desarrollar tos crónica.
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¿De cuánto hablamos? Si los comparamos contra un
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grupo combinado de cualquier otro fármaco para la diabetes,
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el riesgo fue un 12% mayor. Un 12%.
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¿Bueno, no suena a una barbaridad, pero es una señal,
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no? Es una señal y se vuelve más
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fuerte. Dependiendo del comparador
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contra una familia de fármacos más antiguos, las sulfonilureas,
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el riesgo subió hasta un 32%. Ah, 32 ya es otra cosa.
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Sí, un hazard regio de uno. 32 significa que en cualquier
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momento una persona tomando un GLP uno tiene un 32% más de
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probabilidades de desarrollar esa tos que su gemelo
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estadístico. La señal es consistente.
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Pero aquí viene la primera pista rara cuando los compararon con
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otra clase de medicamentos modernos, los inhibidores de
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SGLT 2. Esos que nos hacen orinar el
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azúcar. Esos mismos ahí la diferencia
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desapareció. El riesgo era prácticamente el
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mismo. Es el primer dato que nos hace
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arquear una ceja. Exacto, es una excepción que nos
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guardamos en el bolsillo, pero ahora viene el verdadero giro en
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la trama. ¿Recuerdas el análisis donde
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sacaron a todos los pacientes con diagnóstico de reflujo?
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Sí, el que yo creía que iba a apagar la señal.
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Pues prepárate. No solo no se apagó, sino que la
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señal se hizo más fuerte, más nítida.
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El riesgo de tos asociado a los GLP uno r a aumentó en todas las
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comparaciones. En serio, contra cualquier no
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GLP uno r a subió un 29% más de riesgo.
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Y lo más interesante. Esa comparación con los SGLP 2,
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que antes era neutra, ahora sí se volvió estadísticamente
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significativa. ¿Guau, y de cuánto fue el
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aumento ahí? Un 14% más de riesgo.
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Increíble, es como si al quitar el ruido del reflujo, la
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verdadera señal del fármaco se escuchara con más claridad.
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Esto cambia El juego. Totalmente.
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Ya no podemos decir, Ah, es solo el reflujo.
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¿Hay algo más? Una sospecha fundada de que el
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fármaco mismo podría estar. No sé, tocando directamente el
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nervio de la tos. Precisamente, y aquí es
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fundamental diferenciar la significancia estadística de la
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relevancia clínica. Un aumento del riesgo relativo
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del 12 al casi 30% es real, no es producto del azar.
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Pero el riesgo absoluto ahí está el punto.
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El riesgo absoluto sigue siendo pequeño.
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Estamos hablando de que a 5 años la incidencia de tos crónica fue
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del 1.6% en el Grupo de GLP uno R a.
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O K. Frente a un rango de 0.8 a 1.4%
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en los otros. O sea, que no cunda el pánico,
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no es que todo el que tómese maglutida vaya a terminar con
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una tos de perro. Para nada, la gran mayoría no
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tendrá ningún problema, pero con millones y millones de personas
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usando estos fármacos, ese pequeño porcentaje se traduce en
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cientos de miles de personas afectadas.
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Claro, es un efecto adverso que por pura escala, vamos a empezar
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a ver cada vez más en la consulta.
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Y %1 apunte rápido. El estudio también encontró que
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el riesgo parecía concentrarse en los GLP.
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Uno r a de acción larga, no en los de acción corta.
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Ah, interesante, aunque dices que esa parte del análisis tenía
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poca potencia estadística. Ese acto lo admiten ellos
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mismos. Entiendo el estudio es
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impresionante por su tamaño y diseño, pero al ser
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retrospectivo siempre hay peros. ¿Cuáles serían las principales
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advertencias que pondría sobre la mesa?
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Absolutamente. Es un diseño potente para
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generar hipótesis, pero tiene limitaciones.
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La primera es que se basa en prescripciones, no en si el
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paciente realmente se tomó el medicamento.
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No sabemos la dosis, la adherencia, nada.
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¿Claro, y los diagnósticos se basan en códigos, verdad?
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¿Qué tan fiables son? Un médico puede codificar una
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tos y otro una bronquitis, esa. Es la segunda gran limitación,
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un código CIE 10 no nos dice nada sobre la severidad.
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No es lo mismo una carraspera ocasional que una tos que te
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incapacita. ¿Falta esa granularidad?
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Exacto y tercero, aunque el pareamiento fue excelente,
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siempre puede quedar algún sesgo residual.
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No pudieron ajustar por variables como el nivel
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socioeconómico o el índice de masa corporal exacto.
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Usaron códigos de obesidad que no es tan preciso.
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Justo. Perfecto llevemoslo al campo de
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batalla. Llega a la consulta una persona
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de 50 años que vive con diabetes tipo 2 y sobrepeso, lleva 6
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meses con semaglutida, ha perdido peso su hemoglobina
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Glicada ha mejorado, pero se queja de una tos seca irritante
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desde hace 3 meses. ¿Qué hacemos mañana?
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Bueno, lo primero es no saltar a conclusiones.
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El abordaje diagnóstico de la tos crónica sigue siendo el
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mismo, buscar goteopos nasal, asma y, por supuesto, reflujo.
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Pero la diferencia es. La diferencia es que ahora en
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nuestra lista de sospechosos, el uso de GLP uno R a debe estar
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escrito en negritas, subrayado y con luces de neón.
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Debemos interrogar activamente sobre su uso.
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Claro, sobre todo ahora que parece que medio mundo está con
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semanglutida. La gente puede pensar que es una
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simple ayuda para bajar de peso y no lo considera un medicamento
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relevante para su tos, exactamente.
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Y este estudio nos da 2 posibles mecanismos para explicarlo, el
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primero sigue siendo el reflujo, pero no el clásico.
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¿A qué te refieres? Al reflujo laringofaríngeo el
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famoso reflujo, el paciente te dice, no, doctor, a mí no me
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arde el pecho, pero tiene la laringe irritada por
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microaspiraciones de contenido gástrico, que es lo que le
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provoca la tos. Y el segundo mecanismo es el más
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fascinante, el que sugiere el giro de la trama del estudio.
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El más directo, una posible estimulación del nervio vago.
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Se han encontrado receptores de GLP uno en el epitelio de las
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vías respiratorias. O sea, que el fármaco podría
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estar activando directamente las fibras nerviosas que inician el
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reflejo de la tos. Es teóricamente posible.
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Sería una causa efecto directa, sin intermediarios, y eso
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explicaría porque la señal se hizo más fuerte cuando quitamos
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el ruido del reflujo. Vale entonces en mi paciente, si
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sospecho reflujo laringofaríngeo, le doy un
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inhibidor de la bomba de protones y listo.
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Se puede intentar quizá de forma más agresiva de lo habitual,
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pero si eso falla o la clínica nos orienta más a una tos
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neurogénica. A una hipersensibilidad del
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reflejo. Justo.
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Ahí tenemos que pensar en otras herramientas como
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neuromoduladores tipo gabapentina, y si todo lo demás
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fracasa, nos queda la última carta sobre la mesa.
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Suspender el fármaco, una conversación que debe ser
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complicada, por no decir Cabrona.
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Muchísimo, estás hablando con alguien que Por Primera Vez en
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años está viendo resultados espectaculares en su peso en su
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control glucémico. Pedirle que deje ese medicamento
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milagroso por una tos molesta es difícil.
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Implica una discusión muy honesta de riesgos y beneficios.
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Y proponer un descanso terapéutico para ver si la tos
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mejora, aquí es donde debemos aplicar el principio de inercia
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cero. Ah, me gusta eso.
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Cuestionar activamente si el plan con el que empezamos sigue
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siendo el mejor para el paciente y no quedarnos en piloto
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automático solo porque está funcionando para otras cosas.
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Un desafío a la inercia terapéutica.
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¿Entonces, para que quede claro cuáles serían los mensajes clave
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para llevarse a la práctica? Claro, lo resumiría en 4 puntos.
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A ver, ante una persona con tos crónica nueva, pregunten
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activamente sobre el uso de agonistas de GLP uno no den por
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sentado que lo van a mencionar. Punto 2.
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El mecanismo puede ser independiente del reflujo
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clásico. No descarten el fármaco como
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causa solo porque no hay acidez, piensen en reflujo silente o en
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un mecanismo neurogénico. O k punto 3.
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El riesgo relativo aumenta, sí, pero el absoluto es pequeño.
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Esto no es para satanizar estos fármacos que son excelentes,
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sino para estar alerta y poder informar a la gente.
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Perfecto y el último. El manejo empieza por lo básico,
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descarten otras causas. Si el tratamiento para esas
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causas falla, consideren seriamente el fármaco y discutan
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una posible suspensión sopesando pros y contras.
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Y para terminar, una reflexión para darle vueltas, el estudio
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analizó la aparición de nuevos diagnósticos de tos.
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¿Pero qué pasa con alguien que ya tenía tos crónica, por
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ejemplo, por su propio reflujo, y empieza a tomar uno de estos
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medicamentos? Esa es una paradoja
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interesantísima. Por un lado, la pérdida de peso
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brutal que inducen estos fármacos puede mejorar el
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reflujo y, por tanto, mejorar la tos preexistente, claro, pero
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por otro lado, el mecanismo directo del fármaco podría
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simultáneamente estar empeorándola.
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Tienes 2 fuerzas opuestas tirando de la misma cuerda.
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Es un tira y afloja clínico que aún no entendemos bien.
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Claramente, este estudio no es el final del la historia.
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Para nada es el intrigante primer capítulo.