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Resistencia a la Insulina en Diabetes tipo 2 (Nature 2025) · Inercia Cero: Corazón, Riñón y Metabolismo

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Llevamos décadas con un arsenal terapéutico brutal en nuestras
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manos para el manejo metabólico. Ajá.
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O sea, si miramos la línea de tiempo, hemos pasado desde las
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clásicas biguanidas hasta esta explosión más reciente de los
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agonistas del receptor de GLP uno y, bueno, los agonistas
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duales. ¿Que están dominando la práctica
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clínica hoy en día? Totalmente, y para dar un poco
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de perspectiva numérica del tamaño de esta industria, las
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ventas globales de insulina pura.
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Se proyectan a alcanzar los 70000 millones de dólares para
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finales de esta década. Es una locura.
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Es una cifra monumental, claro. Pero a pesar de todo este avance
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científico y tecnológico, el porcentaje de pacientes que
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logran mantener las metas de Hemoglobina Glicada lleva
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prácticamente 20 años estancado. 20 años sin mover la aguja a
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nivel poblacional. Exacto, hay un caos de verdad es
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un desmadre clínico evidente en nuestra práctica diaria.
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Las gráficas nos gritan que algo fundamental se nos está
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escapando en el algoritmo de tratamiento.
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Y esa disparidad entre el volumen de fármacos disponibles
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y esta falta de control real a largo plazo plantea una pregunta
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clínica que todo profesional debe hacerse a diario.
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¿Por qué seguimos fallando? ¿Exactamente, por qué seguimos
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fallando en la base de la enfermedad?
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Y gran parte de la respuesta radica en un malentendido
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fisiopatológico muy profundo sobre la hiperinsulinemia.
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¿Cómo nos enseñaron a verla en la Escuela de Medicina?
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Claro, en la formación tradicional históricamente hemos
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tratado a los niveles altos de insulina como un simple
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espectador biológico. Ajá.
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Lo veíamos como un marcador pasivo, algo que sólo nos
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avisaba que el cuerpo estaba batallando para meter la glucosa
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a la célula. Como si fuera sólo una bandera
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roja, digamos. Exacto, una bandera roja y ya,
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pero la evidencia actual nos obliga a cambiar esa visión por
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completo. La hiperinsulinemia no es un
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daño colateral, es un agente sumamente activo.
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El verdadero villano de la historia.
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Es el verdadero motor que desconfigura las vías de
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señalización celular y empeora agresivamente el perfil lipílico
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en la persona que vive con diabetes.
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¿Y para entender la arquitectura de este sabotaje interno?
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El análisis de hoy desmenuza un artículo de revisión sumamente
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exhaustivo, publicado en Nature Reviews Endocrinology.
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Un artículo fascinante, por cierto.
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Brutal, los autores no se andan por las ramas, integran décadas
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de evidencia clínica y ciencia básica para diseccionar los
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mecanismos celulares de la resistencia a la insulina.
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Y lo hacen con una precisión milimétrica, cero paja.
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Cero paja van directo al grano. Es una exploración profunda
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sobre los determinantes genéticos, moleculares y
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fisiológicos de la acción de la insulina.
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El objetivo hoy es resolver el misterio de por qué la insulina,
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esa hormona anabólica por excelencia que nos salva la vida
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al evitar la hiperglucemia, paradójicamente, se convierte en
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la misma molécula que inuda de grasa, los tejidos ectópicos.
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Fíjate que el diseño de esta revisión es particularmente
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valioso porque los investigadores estructuran los
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datos para desafiar dogmas muy arraigados en la endocrinología
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clásica. Sí, no se quedan en la
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superficie. No y no se limitan a dibujar
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mapas incomprensibles de vías metabólicas en una célula
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aislada, que es lo que a veces vemos en los libros.
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Correlación en el caos molecular intracelular directamente con
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los fenotipos que recibimos todos los días en el
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consultorio. Nos dan el puente perfecto entre
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la ciencia básica y la clínica. Exacto, nos proporcionan el
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marco teórico para mirar mucho más allá de las cifras de
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glucosa capilar, obligándonos a entender la resistencia a la
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insulina como una patología de señalización celular altamente
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selectiva y no como un simple apagón general del metabolismo.
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Y creo que el punto de partida perfecto para desempacar esta
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revisión es confrontar el dogma más grande de todos, lo que
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podríamos llamar la paradoja de la hiperinsulinemia
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compensatoria. ¿Ajá, el famoso más es mejor?
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Ese mero durante generaciones, en las aulas y en las rondas
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hospitalarias se ha perpetuado la creencia de que forzar al
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sistema funciona. La lógica era empujar más
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insulina. Ya sea endógena, con
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sulfonilureas o exógena, con jeringas.
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Exactamente, asumiendo que un mayor volumen eventualmente iba
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a someter a los tejidos periféricos rebeldes y
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obligarlos a captar la glucosa. Pues los datos moleculares
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destrozan esa presunción por completo.
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La hacen pedazos. Inundar el sistema con insulina
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no aumenta la eficacia biológica, al contrario.
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Desencadena una respuesta fisiológica de regulación a la
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baja. Ocurre un down regulation masivo
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de los receptores de insulina en la superficie de las células
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Diana. La célula se defiende.
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Totalmente al percibir concentraciones crónicamente
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elevadas y anormales de la hormona.
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La célula internaliza, sus receptores para protegerse de la
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sobreestimulación es un mecanismo primario de defensa
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biológica. Y esto reduce la sensibilidad
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neta del tejido. Que, irónicamente, perpetúa y
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agrava la misma resistencia que intentábamos vencer con más
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hormona. Llevando esa dinámica celular a
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una analogía más cotidiana, imaginemos que la
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hiperinsulinemia crónica es como tener a un gerente altamente
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tóxico en el entorno de una oficina.
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Me encanta esa analogía. Este gerente está constantemente
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gritando órdenes por un megáfono a todo volumen.
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Al principio, los empleados que representan a nuestras células
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periféricas intentan acatar las instrucciones.
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Hacen lo que pueden. Claro, pero eventualmente el
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ruido se vuelve tan ensordecedor e insoportable que los empleados
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deciden ponerse tapones en los oídos para poder sobrevivir al
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día a día. Se aturden a tal grado que dejan
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de escuchar las órdenes vitales y beneficiosas, como sería la
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instrucción de captar la glucosa circulante en la sangre.
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Pero ahí viene lo interesante de la analogía.
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Sí, porque por una falla en la acústica de la oficina hay 1
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segundo tipo de órdenes que sí logran atravesar los tapones.
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Las peores órdenes, exacto. ¿Siguen acatando las peores
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ideas de este gerente? Instrucciones destructivas, como
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almacenar toda la grasa posible y no liberar absolutamente nada
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de la energía guardada. Esa dualidad en la respuesta
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celular ilustra a la perfección el concepto de resistencia
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selectiva que detallan los autores del artículo.
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Es selectiva, no total. Si ponemos el tejido adiposo
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bajo el microscopio, presenciamos este comportamiento
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aberrante en tiempo real. En un estado de hiperinsolinemia
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crónica, la rama de la señalización que controla la
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translocación del Transportador Glut cuatro hacia la membrana
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celular se frena dramáticamente. ¿Se bloquea?
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Al no haber transportadores en la superficie, la glucosa
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extracelular simplemente no puede entrar a la adipocito,
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pero por otro lado, la rama de señalización que controla la
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proteína foxo uno. Permanece exquisitamente
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sensible a la insulina. Esa vía no se entera de que hay
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resistencia. Exacto.
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La insulina continúa provocando la exclusión nuclear de foxo uno
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de manera muy eficiente. El resultado clínico de esta
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sensibilidad residual es que se suprime de manera continua la
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lipólisis. Y nuevos depósitos de efectivo.
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Siendo el efectivo. La glucosa que se acumula afuera
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tal cual, pero al mismo tiempo. Los mecanismos de seguridad
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internos están sellados y el sistema bloquea cualquier
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intento de retiro, impidiendo que los ácidos grasos ya
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almacenados salgan a la circulación para ser oxidados.
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Es una trampa metabólica unidireccional perfecta.
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Entra, pero no sale. Bueno, ni siquiera entra
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glucosa, pero la grasa que ya está adentro se queda atrapada.
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Y la situación se complica drásticamente cuando trasladamos
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este mismo modelo de desacoplamiento de la
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señalización hacia el tejido hepático.
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Uy en el hígado es donde se pone peor el asunto.
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En un hígado metabólicamente sano, la insulina tiene 2
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trabajos simultáneos, primero suprime a foxo uno, lo que a su
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vez frena la transcripción de la enzima glucosa 6 fosfatasa.
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Esto es vital porque detiene la producción de glucosa hepática
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cuando acabamos de comer y ya hay alimento.
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Segundo, la insulina activa a la enzima glucocinasa para procesar
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los nutrientes entrantes. Ahora en la persona que vive con
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resistencia a la insulina, este equilibrio se rompe por completo
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la capacidad de suprimir la producción de glucosa falla.
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Entonces, el hígado sigue arrojando glucosa al torrente
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sanguíneo sin parar. Simultáneamente, la activación
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de la glucocinasa se mantiene intacta o incluso sobre regulada
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por los altos niveles de insulina circulante.
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Ese hallazgo molecular explica un giro oficio patológico
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enorme, colegas. Ese desacoplamiento específico
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desvía prácticamente todo el flujo de carbono celular hacia
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un solo embudo metabólico. Hacia la lipogénesis de nodo.
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Exactamente, el hígado pierde su capacidad de procesar la glucosa
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de manera bidireccional y eficiente.
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Convirtiéndose en una maquinaria descontrolada dedicada
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exclusivamente a la síntesis de lípidos.
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Y la correlación clínica de este desacoplamiento hepático es el
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fenotipo clásico de deterioro progresivo que observamos todos
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los días antes del diagnóstico oficial de diabetes.
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Antes de que el azúcar pinte alta.
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¿Justifica biológicamente por qué los pacientes presentan
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hiper trigliceridemia y una producción masiva de
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Lipoproteínas haterogénicas de muy baja densidad?
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Las BLDL muchísimos años antes de que la glucosa en ayuno o la
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hemoglobina glicada crucen el umbral de alarma.
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El hígado forzado por esta hiperinsulinemia está exportando
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activamente el riesgo cardiovascular a las arterias de
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forma silenciosa. Mientras, el clínico general
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sigue esperando que suba el azúcar en los laboratorios para
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intervenir. Es escalofriante cuando lo ves
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así. Y los autores de la revisión no
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se detienen en la hiperactividad del páncreas al buscar el origen
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primario de esta sobreexposición hormonal.
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De hecho, señalan a un culpable mucho más sigiloso que opera
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desde las sombras. La falla en los mecanismos de
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depuración hepática. Así es.
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El concepto del aclaramiento o clearens de la insulina cambia
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todo el paradigma de causalidad. Clásicamente asumíamos que la
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hiperinsulinemia sistémica era producto exclusivo de la
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hipersecreción de las células beta pancreáticas, tratando de
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compensar. El páncreas trabajando horas
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extras. Se nos olvida que el hígado es
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el filtro principal del cuerpo. Las venas pancreáticas drenan
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directamente en la circulación. Portal.
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En condiciones normales, el hígado extrae y destruye hasta
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la mitad de la insulina, secretada en su primer paso.
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La mitad desaparece de inmediato.
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La revisión de talla como proteínas de superficie
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específicas, como la molécula sea seam uno, son indispensables
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para que el hepatocito atrape el complejo insulina receptor y lo
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internalice para su degradación. Podemos visualizar a esta
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molécula sea seam uno, como el cadenero de seguridad en la
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puerta de un club nocturno muy exclusivo.
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¿Que sería el hígado? Su trabajo es asegurar que la
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insulina que llega desde el páncreas entre al club haga su
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trabajo y luego sea retirada, evitando que salga a la calle a
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causar disturbios en el resto de la ciudad.
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Y cuando el hígado comienza a acumular grasa, este cadenero se
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enferma o de plano desaparece. La molécula, sea sean uno, sufre
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una regulación a la baja. Al fallar este filtro, la
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insulina rebota en el hígado y pasa intacta la circulación
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sistémica. La implicación clínica de esto
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es masiva. El hígado graso, no solamente
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una consecuencia pasiva de la resistencia a la insulina
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periférica. No, la esteatosis hepática es
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una causa primaria y directa de la hiperinsulinea sistémica eso.
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Le da la vuelta a todo y ese punto nos introduce de lleno al
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intenso debate de la biología celular sobre los lípidos
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intracelulares tóxicos, la acumulación de especies
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lipídicas específicas como los diacilgliceroles conocidos como
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Dag y las ceramidas en tejidos no adiposos.
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Que ha sido un tema superpolémico.
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Durante años, la investigación ha intentado discernir si esta
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grasa ectópica es el detonante original de la resistencia a la
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insulina o simplemente un marcador tardío del daño.
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A nivel mecanístico, sabemos que el exceso de ceramidas actúa
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como un lodo celular tóxico. Estas moléculas interfieren
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directamente con la cascada de fosforilación de los sustratos
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del receptor de insulina. Básicamente bloquean la
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transmisión de la señal hacia el interior de la célula.
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Físicamente la bloquean. Y las intervenciones
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experimentales que detienen la síntesis de ceramidas logran
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restaurar gran parte de la sensibilidad metabólica en
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modelos animales. Pero el artículo también pone
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sobre la mesa un fenómeno fenotípico fascinante que
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cuestiona la simplicidad de esta hipótesis de los lípidos
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tóxicos, la famosa paradoja del atleta.
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Ah, me encanta esa parte de la revisión.
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Si la acumulación de gotas de lípidos intracelulares en el
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músculo esquelético fuera el único factor absoluto y
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universal para detonar la resistencia a la insulina, los
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atletas de resistencia de alto rendimiento estarían
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clínicamente enfermos. ¿Tendrían diabetes severa?
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Sus biopsias musculares revelan niveles de Lípidos
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intramiocelulares tan altos o incluso mayores que los de una
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persona que vive con obesidad y diabetes severa.
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Sin embargo, el músculo de la atleta es exquisitamente
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sensible a la insulina. La diferencia radica en la
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biología estructural y la dinámica de esos depósitos.
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En el atleta, el recambio de Lípidos es constante.
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Las gotas de grasa están rodeadas de mitocondrias
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hiperactivas listas para oxidar esos ácidos grasos.
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Hay flujo, hay movimiento de energía.
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En el entorno sedentario e hiperinsulinémico, esos
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depósitos son estáticos, sufren peroxidación y generan
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metabolitos reactivos que interrumpen la señalización.
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No es simplemente el volumen total de lípidos.
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Sino la localización precisa, el tipo de metabolito intermedio y
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sobre todo, la inflexibilidad del tejido para usar esa
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energía, lo que dicta el daño celular.
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Inflexibilidad metabólica y escalando esta disfunción
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celular al nivel sistémico. La revisión explora fronteras
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fisiopatológicas sobre cómo se comunican estos tejidos enfermos
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entre sí. El daño no se queda aislado en
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un solo órgano. Lamentablemente no.
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El tejido adiposo disfuncional actúa como un centro de comando
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centralizado. Que emite señales para coordinar
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el caos. Los autores destacan el rol
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emergente de los exosomas. Estas pequeñas vesículas
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extracelulares funcionan como el servicio de mensajería molecular
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del organismo, son el chisme celular.
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El chisme molecular. Los adipocitos bajo estrés
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hipertrofiados por la hiperinsulinemia comienzan a
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empaquetar en estos exosomas secuencias específicas de micro
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a RN. Moléculas como el 1155 o el
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1690, junto con fragmentos de lípidos tóxicos.
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Y una vez empaquetados, los liberan al torrente sanguíneo.
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Así es. Es el equivalente biológico a
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enviar unidades de almacenamiento USB infectadas
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con un virus informático. Estos exosomas viajan por la
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circulación sistémica y se fusionan deliberadamente con
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células perfectamente sanas en el hígado.
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En el músculo esquelético o en el endotelio vascular.
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Y al descargar su contenido genético, estos micro a RNS
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suprimen la transcripción de proteínas clave para la
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sensibilidad metabólica. Propagando la resistencia a la
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insulina a tejidos distantes que originalmente no estaban
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estresados. Y simultáneamente, en el
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interior de las células receptoras se gesta una crisis
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estructural profunda, documentada muy bien en la
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revisión, el estrés del retículo Endoplasmico.
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Del famoso R. E podemos conceptualizar al
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Retículo Endoplásmico como la gran fábrica de ensamblaje de la
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célula, es responsable del plegamiento de proteínas y la
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síntesis de lípidos. Pero en el contexto de la
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sobrecarga crónica de nutrientes, la fábrica se satura
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más allá de su capacidad física y bioquímica.
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Las proteínas comienzan a plegarse de manera incorrecta,
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acumulando productos defectuosos en el lumen celular.
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Y ante esta crisis de producción, la célula activa un
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protocolo de emergencia biológica conocido como la
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respuesta a proteínas mal plegadas, es el equivalente a
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jalar la alarma contra incendios en medio de la fábrica.
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Al activarse esa alarma se desencadenan cascadas de sinazas
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de estrés. Específicamente, la vía JNK, que
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tiene un efecto inhibidor directo sobre el receptor de
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insulina. Fosforila, residuos de serina en
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lugar de tirosina en los sustratos del receptor.
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Bloqueando físicamente la señal de la hormona, la célula apaga
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intencionalmente sus receptores de insulina.
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Guau no es un fallo pasivo. Es una decisión activa para
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detener la entrada masiva de glucosa y lípidos que están
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destruyendo sus organelos por dentro.
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La resistencia a la insulina surge aquí como un mecanismo de
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inflexibilidad metabólica. Una adaptación de supervivencia
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celular frente a la toxicidad de los nutrientes y a esta tormenta
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del lipotoxicidad y estrés orgánico se suma la variable
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ineludible del envejecimiento cronológico.
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Y la alteración de la respuesta inmunológica local, claro.
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El documento aborda hallazgos recientes sobre la acumulación
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progresiva de anticuerpos del tipo IGG directamente
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incrustados en el estroma del tejido adiposo, a medida que el
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paciente envejece y mantiene la adiposidad.
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Ese infiltrado inmunológico altera por completo el
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microambiente tisular. Se documenta una modificación
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drástica en el perfil de las células t residentes.
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Hay una pérdida de las funciones protectoras de los linfocitos t
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reguladores, los llamados treg. El sistema inmunológico del
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tejido graso que debería mantener La Paz se corrompe y
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comienza a Secretar Citoquinas proinflamatorias.
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Esta inflamación local de bajo grado dicta la progresión del
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deterioro metabólico generalizado.
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Amplificando el estrés del retículo y la liberación de esos
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exosomas tóxicos de los que hablábamos.
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Es un círculo vicioso. Toda esta cascada celular, desde
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el receptor hasta el núcleo, nos prepara para analizar las
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implicaciones terapéuticas reales.
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La práctica clínica contemporánea está dominada por
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lo que podríamos denominar el espejismo incretínico.
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Un tema candente. Tenemos las jeringas de
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Agonistas GLP uno y los agonistas duales volando de las
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farmacias, dominando la atención medica y mediática.
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Y sabemos perfectamente que su capacidad para inducir saciedad
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a nivel del sistema nervioso central.
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Ralentizar el vaciamiento gástrico y generar pérdidas de
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peso que superan el 15 o 20% de la masa corporal es
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indiscutible. Modifican los parámetros
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cardiovasculares de forma positiva.
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Y pero a la luz de esta biología celular profunda, es necesario
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ser profundamente analíticos y colegas presten atención a esto
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porque esto es lo más importante para lograr la inercia cero en
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nuestra práctica clínica. Adelante con eso.
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No podemos deslumbrarnos únicamente con las gráficas
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espectaculares de pérdida de peso en la báscula o los
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descensos dramáticos y rápidos en la curva de glucosa.
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Los autores advierten que, a nivel estrictamente molecular,
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las terapias basadas en el eje de las incretinas actúan
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predominantemente induciendo un balance energético negativo
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masivo. Pero no revierten de manera
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directa. Exacto.
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No revierten de manera primaria la alteración intrínseca de la
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señalización intracelular, no reparan per se el
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desacoplamiento de Fox o uno, ni solucionan el defecto primario
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del Retículo Endoplasmático. Tratar el exceso de nutrientes
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exclusivamente suprimiendo el apetito es el equivalente a
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vaciar una piscina que se está desbordando simplemente cerrando
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la llave principal de agua. Funciona fenomenalmente bien
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para bajar el nivel del agua. Pero las tuberías rotas en el
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fondo de la Pisciña, o sea la maquinaria celular defectuosa,
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siguen fundamentalmente dañadas en una persona que vive con
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obesidad. Grado 3, la reducción drástica
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de la carga de adiposidad reduce el estrés del sistema por pura
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matemática de volumen. Lo cual es innegablemente
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benéfico para esa persona. Totalmente, el dilema clínico
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surge cuando observamos diferentes fenotipos.
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Y consideramos la composición corporal en nuestras
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poblaciones. El tejido muscular estelético es
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el órgano principal responsable de la captación de glucosa
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mediada por insulina tras la ingesta de alimentos.
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Las marcadas reducciones de peso con estas terapias
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frecuentemente arrastran consigo un porcentaje significativo de
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masa muscular magra. Sarcopenia.
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Sí. Y en poblaciones específicas
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como la latinoamericana o la asiática, es muy común encontrar
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personas que viven con diabetes, con grados leves de sobrepeso o
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incluso en normopeso. Pero con adiposidad visceral
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central prominente y una base de masa muscular muy pobre.
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El fenotipo de extremidades delgadas y abdomen prominente.
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En este escenario fenotípico, inducir sarcopenia y atrogénica
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mediante una reducción farmacológica del apetito
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empeora gravemente la base fisiológica de la inflexibilidad
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metabólica a largo. Plazo y esta necesidad biológica
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imperiosa de proteger el tejido muscular y atacar directamente
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la sensibilidad intracelular. Sin depender exclusivamente de
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la reducción de la ingesta, nos trae a la memoria las
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estrategias farmacológicas de décadas pasadas.
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Explorar estos mecanismos nos hace caminar nuevamente por el
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cementerio clínico de las Tiazolidinerionas.
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Ah, y el cementerio de las TZD. Ya hubo un intento gigantesco de
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la industria por crear medicamentos que se comunicaran
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directamente con el núcleo celular.
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Es inevitable mencionar a los agonistas del receptor PP a R
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gama. Moléculas como la rosiglitazona
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o la pioglitazona, evaluadas bajo la óptica puramente
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fisiopatológica de esta revisión de Nature, estas moléculas eran
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herramientas hermosas. Eran elegantes en el papel.
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Atribución de la grasa visceral tóxica hacia depósitos
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subcutáneos seguros, mitigaban la lipotoxicidad sistémica y
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ofrecían una protección genuina a la sobrecargada célula beta
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del páncreas al reducir sus requerimientos de secreción.
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Eran la solución celular perfecta bajo el microscopio y
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en los modelos animales, pero el desastre ocurrió en el mundo
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real. En la clínica.
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Clínicamente manifestaron efectos adversos pleyotrópicos
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inaceptables debido a la ubicuidad de los receptores PPR
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gamma en el cuerpo humano, inducía en expansión del volumen
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plasmático, resultando en insuficiencia cardiaca
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congestiva. Aceleraba la pérdida de densidad
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mineral ósea, aumentando el riesgo de fracturas y.
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Inducían una ganancia neta de peso total, algo que va en
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contra de la tolerancia de cualquier paciente metabólico.
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Civilizadores directos de insulina durante casi 20 años.
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La conclusión terapéutica de la revisión hace un llamado urgente
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a revivir el desarrollo de esta vía, pero exigiendo una
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evolución farmacológica profunda.
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El futuro del manejo de la resistencia a la insulina
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requerirá el diseño de sensibilizadores selectivos.
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Se están investigando moléculas muy específicas, como los
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inhibidores, dirigidos exclusivamente hacia la vía de
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foxo uno. O la manipulación terapéutica de
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factores de crecimiento de fibroblastos endógenos,
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concretamente FGF 19, YFGF 21. La meta molecular es lograr lo
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que la biología patológica nos quitó el desacoplamiento
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intencional. Necesitamos un fármaco que
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potencia la cascada de captación y oxidación de glucosa en el
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músculo estriado. Pero que simultáneamente y de
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forma muy selectiva, bloquee las acciones lipogénicas y de
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almacenamiento de grasa en el tejido hepático.
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Reducir las cifras de glucosa circulante sin encender la
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maquinaria de síntesis de grasa heterogénica.
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Ese es el verdadero hito del futuro.
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Pero mientras esa generación de moléculas altamente selectivas
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supera las fases de ensayos clínicos y llega a los
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dispensarios, la pregunta pragmática para quienes nos
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escuchan persiste. ¿Qué hacemos mañana?
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Exacto. ¿Cómo se aplica esta densidad
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molecular en la consulta mañana a las 8:00 de la mañana con el
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paciente sentado frente a nosotros?
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La aplicación química a corto plazo exige transformar nuestra
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métrica de identificación temprana, retrasar la
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intervención terapéutica intensiva hasta que la glucosa
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en ayuno se eleve anormalmente o hasta que la hemoglobina glicada
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cruce. El diagnóstico de 6.5% es llegar
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a apagar las cenizas. Ya llegamos tarde.
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La hiperglicemia es la etapa final y descompensada de un
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trayecto metabólico que comenzó una década atrás.
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A partir de mañana, el escrutinio clínico debe buscar
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implacablemente los marcadores derivados de la hiperinsulinemia
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compensatoria temprana. Implica prestar atención
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obsesiva a datos sutiles en los paneles geoquímicos
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convencionales hipertigliceridemia que no cede
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con intervenciones simples niveles deprimidos de colesterol
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HDL. La evidencia indirecta o directa
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de partículas de lipoproteínas pequeñas y densas que perpetúan
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el daño endotelial. Minoácidos de cadena Ramificada.
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Estos parámetros no son simples alteraciones numéricas, son los
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gritos moleculares de auxilio de un hígado saturado, de un
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aclaramiento mediado por c a KM uno fallido y de un tejido
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adiposo inundado de exosomas inflamatorios, mucho antes del
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fracaso del páncreas. La segunda gran directriz es la
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individualización radical de nuestro armamentario actual,
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basada en el mecanismo de daño predominante de cada individuo.
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La indicación de un agonista del receptor de GLP uno o un
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coagonista dual es innegablemente la mejor ruta
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clínica para la persona que vive con obesidad clínicamente
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significativa y un alto riesgo de eventos cardiovasculares
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mayores. ¿Dónde disminuir rápidamente la
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masa del tejido adiposo disfuncional?
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Y la inflamación sistémica es la prioridad de supervivencia.
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Por el contrario, demanda una prudencia clínica enorme al
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tratar a la persona que vive con diabetes y un fenotipo de peso
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normal o ligera adiposidad central con extremidades
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delgadas. En ellos, la reserva de músculo
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esquelético es su principal amortiguador glucémico.
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Prescribir terapias potentes basadas en incretinas que
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inducen reducciones sustanciales de apetito y subsecuente
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sarcopenia podría generar perfiles de inflexibilidad
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metabólica mucho peores y más resistentes al tratamiento en el
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mediano plazo. En esos escenarios, optimizar la
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sensibilidad muscular con entrenamiento de resistencia
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supervisado y seleccionar fármacos que no comprometen la
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masa magra sigue siendo vital. Todo esto nos lleva a consolidar
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el cambio de paradigma que la revisión propone como
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profesionales de la salud. Nuestro objetivo último ya no
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debe centrarse exclusivamente en forzar las cifras de glucosa
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hacia rangos de normoglucemia utilizando cualquier medio
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necesario. Los esquemas integrales deben
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enfocarse en mitigar la lipogenesis exacerbada en el
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Hepatocito, proteger la función mitocondrial y frenar las
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cascadas de estrés del retículo endoplasmático en los tejidos
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blandos. Completamente de acuerdo.
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¿Para cristalizar este análisis profundo y garantizar que la
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información se traduzca en mejores decisiones clínicas,
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cuáles serían los mensajes finales directos a la vena que
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nuestros colegas deben integrar permanentemente en sus
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algoritmos de pensamiento médico a partir de hoy?
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Sintetizando la biología celular y el panorama terapéutico en 3
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premisas clínicas y refutables. Primero, la resistencia a la
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insulina observada en la clínica jamás debe interpretarse como un
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apagón uniforme de la señal celular.
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Es un cortocircuito aberrante y altamente selectivo.
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Interrumpe el uso de glucosa para generar energía, pero de
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manera destructiva, amplífica y exacerba los comandos de
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almacenamiento de grasa mediante vías metabólicas que nunca
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pierden su sensibilidad. Apunte número uno.
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Segundo. La hiperinsulinemia no es un
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marcador de resistencia, es el acelerador de la patología
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vascular. Empeora el cuadro clínico
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global, no solo forzando a la célula beta al agotamiento
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progresivo por hipersecreción, sino promoviendo de forma
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directa y activa la exportación de un perfil lipídico altamente
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aterogénico desde el hígado. A nivel molecular y clínico, la
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insulina crónicamente alta es aterogénica perse.
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Fundamental. Tercero y último.
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El arsenal farmacológico actual aborda magistralmente los
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síntomas de hiperglucemia y mitiga el volumen de adiposidad,
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pero la curación celular real, la modificación profunda y
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sostenida de la enfermedad a nivel estructural está pendiente
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dependerá críticamente en el desarrollo futuro de
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sensibilizadores puramente selectivos que logren silenciar
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la lipogénesis sin los efectos secundarios letales de
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hipoglucemia profunda o falla cardíaca congestiva.
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El contraste es clarísimo, manejar las consecuencias frente
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a reparar las causas originales para dejarlos procesando la
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profundidad de la información. Esta semana quiero lanzarles una
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última interrogante sobre otro de los factores emergentes que
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alteran esta señalización y del cual se investiga cada vez más
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la cronobiología celular y los ritmos circadianos.
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¿Si hemos establecido que el problema central es el hígado,
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perdiendo su capacidad de filtrar la insulina porque la
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molécula c a, C a M uno se satura y las células periféricas
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escondiendo sus receptores por la sobreexposición constante,
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qué sucedería si la verdadera clave biológica no radicara
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únicamente en desarrollar el fármaco del futuro, sino en
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dominar la temporalidad de la exposición?
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¿Qué tal si alineara estrictamente las ventanas de
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alimentación diurna con la máxima sensibilidad de nuestro
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reloj circadiano central? Fuera el único mecanismo natural
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capaz de permitir que el hígado regenere sus filtros de
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aclaramiento durante el ayuno nocturno, reseteando la
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sensibilidad del receptor para el día siguiente, queda la
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puerta abierta para repensar cuándo comemos más allá de qué
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moléculas usamos. Sigamos interrogando a la
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evidencia. Nos escuchamos en el próximo
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análisis.