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Tratamiento Médico del Síndrome de Cushing (Endocr Rev, 2026) · Inercia Cero: Corazón, Riñón y Metabolismo

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En el manejo del síndrome de Kushing, la ruta lógica y
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directa, o sea la de cajón, siempre ha sido la quirúrgica,
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ya sea la cirugía transesfenoidal o la
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suprarrenalectomía. Pero a ver, la realidad clínica
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es implacable. ¿Qué pasa cuando la cirugía
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falla? Un dolor de cabeza.
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¿Totalmente o cuando hay recurrencia años después, peor
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tantito, qué ocurre cuando el nivel de hipercortisolismo es
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tan severo? Que meter a la persona a
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quirófano es, médicamente hablando, un suicidio.
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¿Pues este ahí es donde entra la verdadera encrucijada clínica,
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EH? Históricamente, el tratamiento
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médico farmacológico del KUSHIN se veía casi como una medida
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desesperada. No sé un simple puente a la
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radioterapia. Un premio de consolación,
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digamos. Ándale exacto, pero si revisamos
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la evidencia actual y hablo de las guías más recientes de la
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enducreens society. Los consensos europeos y ensayos
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pivotales como el sonix y el prompt.
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Queda clarísimo que ese paradigma ya caducó.
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Ya no es un curita. Para nada.
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Hoy la farmacoterapia es una herramienta primaria y súper
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sofisticada y bueno. La misión de este análisis
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profundo es desglosar exactamente esto, ir a la
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carnita de la actualización. ¿Qué usar en quién y a qué
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dosis? ¿Y sobre todo, cómo no causar un
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desastre endocrino en el intento?
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Porque a ver, intentar regular el eje Hipotálamo, Hipófisis
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suprarrenal desde afuera requiere muchísima precisión.
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Definitivamente, de hecho, yo a Menudo lo veo así.
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Manejar el hipercortisolismo farmacológicamente es como
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intentar domar a un toro mecánico que tiene los cables
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cruzados. O sea, un pequeño error de
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cálculo y pasas de un exceso destructivo a una crisis
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suprarrenal que está cabrona. Es una analogía buenísima y para
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intentar domar a este toro, la literatura médica actual nos
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plantea 2 grandes estrategias de batalla al usar inhibidores de
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la estereogénesis. ¿La titulación y el bloqueo, no?
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Exacto, por un lado la titulación y por el otro la
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estrategia de bloqueo y reemplazo que en la literatura
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la vas a encontrar como. El famoso block R wea place.
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¿O K vamos desmenuzando esto porque de aquí parten todas las
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decisiones clínicas a ver la titulación, cómo se ve esto en
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la práctica? Bueno, la titulación consiste en
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iniciar el fármaco a una dosis mínima e ir escalándola poquito
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a poco. El objetivo bioquímico aquí es
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reducir la producción hasta normalizar el cortisol, libra en
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orina o UFC. Pero sin apagar la fábrica.
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Por completo exactamente. ¿Quieres preservar cierta
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función para que el cuerpo siga con su cortisol basal?
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Las guías recomiendan esto para escenarios de hipercortisolismo
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leve a moderado, digamos cuando el UFC está elevado, pero no
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rebasa 5 veces el límite superior normal.
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Claro, o sea, para que los colegas lo visualicen rápido la
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titulación es como usar un diamer.
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Este control de volumen de la luz en la sala le vas moviendo a
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la perilla poco a poco hasta encontrar la intensidad
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perfecta. La luz nunca se apaga al 100.
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Totalmente. Es una modulación fina, pero la
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clínica también nos avienta el otro extremo, casos donde la
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toxicidad pro cortisol es tan aguda que ponerte a titular poco
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a poco tomaría semanas semanas que francamente el paciente no
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tiene. Y ahí es donde entra la
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artillería pesada, el bloqueo y reemplazo.
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Así es. Ahí DAS dosis altas del
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inhibidor desde el día uno busca suprimir por completo casi a
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cero la producción endógena y una vez que indujiste esta pausa
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total, pues el médico entra a administrar glucocorticoides
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exógenos. Hidrocortisona, por lo general.
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Sí, típicamente de 15 a 20 miligramos diarios para emular
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el ritmo circadiano. O sea, siguiendo con la
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analogía, esto ya no es usar el dimer.
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Esto es ir directo a la caja de fusibles, bajar el switch
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principal a lo bruto y prender una linterna de emergencia que
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tú tienes en la mano y tú controlas.
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Tal cual bajas el switch a la fuerza.
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¿Pero a ver, aquí te lanzo un push back fisiológico, si
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apagamos la glándula así de tajo, no le estamos creando a la
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persona una enfermedad de Addison y hatrogenica?
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Suena, pues contradictorio causar un adison para curar un
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cushing. Híjole, es una observación
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clave. A primera amista suena
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loquísimo, pero desde la perspectiva de manejo
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hospitalario es 1000 veces más fácil y seguro lidiar con un
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déficit conocido que puede suplementar con dosis exactas.
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¿Claro, controlas el entorno? Exacto.
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Es mejor eso que intentar perseguir un exceso que fluctúa
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de forma impredecible al bloquear.
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Eliminas esa imprevisibilidad la bronca, claro, es que esto exige
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muchísima educación. Las reglas de los días de
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enfermedad. ¿Esas meras?
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Quien recibe este tratamiento tiene que dominar la sick Days
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rules. Saber que si le da fiebre o hay
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estrés físico tiene que duplicar o triplicar su hidrocortisona
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porque su respuesta natural, pues no existe, está apagada,
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sí. Un déficit predecible le gana a
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un exceso incontrolable cualquier día de la semana.
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Bueno, teniendo claras las tácticas, pasemos al arsenal
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farmacológico. Vamos con los clásicos, los
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chimidazoles Ketoconazol y su primo moderno, el levo
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ketoconazol. Uf, el ketoconazol, el viejo
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confiable. En muchos servicios de
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endocrinología las dosis van de 200 a 1200 miligramos al día.
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Básicamente bloquea la enzima CIP 11 b uno, que es la última
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puerta en la producción suprarrenal.
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La que convierte el 11 de Soxicortisol en Cortisol.
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Esa misma. Le cierras la puerta y el
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huffing Coin se controla en más o menos el 50 al 66% de los
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casos. Pero hay un elefante hepático
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gigante en la habitación con el ketoconazol.
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Uy, sí, la hepatotoxicidad, o sea.
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Las agencias reguladoras tienen alerta súper estricta sobre
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falla hepática fulminante con este fármaco y además, como no
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es selectivo, también te bloquea los andrógenos en nombres.
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Esto significa hipogonadismo baja del libido, ginecomastia.
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No es gratis el tratamiento. Para nada y justo por ese perfil
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de toxicidad es que se desarrolló el levoquetoconasol,
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que es el estereoisómero. Los estudios sonics y logics
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demostraron que tiene una potencia in vitro mucho mayor.
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¿Y esto permite usar menos dosis total, no?
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Exacto, menos carga de fármaco para el mismo.
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Bloqueo y Fíjate, hay un detalle en esos estudios que me parece
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oro puro para la consulta, el levoquetoconasol mostró una
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respuesta mucho mejor en un perfil súper específico.
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La persona que vive con diabetes.
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Ah, sí. Los subanálisis del Sonix vieron
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que la normalización del cortisol y la mejoria Metabólica
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eran mucho más robustas si ya había alteraciones de la
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glucosa. Es un dato vital cuando el
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cortisol ya destrozó la función del páncreas.
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Totalmente ahora dejando los amidazoles, hablemos de los que
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podríamos llamarlos rápidos y furiosos, metirapona y
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oscilodrostad. A ver, la metirapona, según el
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estudio Prompt, es rapidísima. Rapidísima, pero logísticamente
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pesada. Las dosis van de 500 hasta 6000
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miligramos diarios y como subida media es cortísima, tienes que
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darla 3 o 4 veces al día. Y el mecanismo es complejo,
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inhibe la 11 beta hidroxilasa igual que el ketoconazol.
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Sí, pero aquí lo interesante y lo peligroso son las
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consecuencias de ese bloqueo. Corta la producción final de
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acuerdo. Espérate, pausa ahí porque esto
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hay que desmenuzarlo. ¿Si bloqueases encima no sale
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cortisol, pero la hipófisis ni por enterada, verdad?
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Sigue detectando que falta cortisol y escupe toneladas de a
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CTH. ¿Entonces, qué pasa con todos
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los precursores que venían en la cadena de montaje?
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Pues se estrellan contra la pared, se hace un
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embotellamiento bioquímico masivo y de ahí salen sus
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efectos adversos. El principal precursor que se
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acumula es la 11 de soxicorticosterona.
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Que actúa como un mineral o corticoide fortísimo.
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Exactamente retienes sodio a lo bestia, tira potasio y te causa
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una hipertensión y una hipocalemia que te sacan un buen
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susto en urgencias. O sea, apagas el fuego, pero
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inundas la casa. ¿Y además, ese tráfico de
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precursores también se desvirá, digamos, por la ruta lateral
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hacia los andrógenos, cierto? Claro, el famoso desvío
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androgénico. En mujeres, esto se traduce en
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Hirsutismo, Acné, alopecia. Clínicamente ves a una paciente
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con alteraciones menstruales y andrógenos altos y te juro que
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se solapa idéntico con un síndrome ovario metabólico
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poliendocrino. Híjole, un mimetismo diagnóstico
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tremendo y bueno, el otro rápido es el oscilodrostat.
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Los estudios Link 3 y link cuatro lo ponen por las nubes.
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Dosis bajitas de 2 a 60 miligramos.
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¿Es que el ocilodrostate es una bestia?
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Su potencia es abrumadora. En esos estudios normalizó el
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UFC en más del 80% de los pacientes.
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Si quieres bajar la toxicidad rápido, esta es tu primera línea
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actual. O K hasta aquí le pegamos a la
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glándula suprarrenal. ¿Pero qué hay de la acción
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central? Cuando el problema viene de la
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hipófisis, tenemos paciriotida y cabergolina.
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Sí. La paciriotida lar es un análogo
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de somatostatina. Se inyecta intramuscular 10 a 30
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miligramos cada cuatro semanas. Es un agonista del receptor SSTR
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5 que está sobreexpresado en los adenomas corticotropos.
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O sea, frena el tumor directamente.
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En teoría es hermoso, frena la señal de a CTH.
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Pero y aquí hay un pero gigante, la anatomía nos traiciona.
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Ese receptor SSTR 5 también está repleto en las células beta del
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páncreas. Entonces frenas el tumor
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padrísimo, pero le bloqueas la insulina a la persona.
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Es un golpe metabólico durísimo. Básicamente le curas el
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crushing, pero le descontrolas la hemoglobina glicada a niveles
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que dan miedo. Y sí, dan miedo.
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Hablamos de hiperglucemia severa en casi el 75% de los casos.
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Muchos terminan con esquemas de insulina Basalbolo sin haber
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sido usuarios de insulina antes. ¿Qué intercambio tan agresivo?
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Muy agresivo. Por el contrario, la cabergolina
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que va de 0.1 a 7 miligramos semanales, hace lo opuesto,
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mejora la sensibilidad a la insulina y el perfil metabólico.
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Aunque bueno, su eficacia para normalizar el cortisol se queda
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corta, como un 30 o 40% nada más.
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Es como una cobija corta y nos queda el más rarito de la lista,
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la mifepristona, un bloqueador directo del receptor de
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glucocorticoides. Dosis de 300 a 1200 miligramos
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oye clínicamente, la hiperglucemia y la presión
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mejoran de manera espectacular. Sí, el alivio clínico es
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innegable. Pero a ver, pushback otra vez si
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tú bloqueas el receptor, pues el cortisol y la a CTH se van a ir
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a las nubes en los exámenes de laboratorio.
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¿Cómo diablos monitorea si la dosis es la correcta, si el
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cortisol sale altísimo en papel? Es un dolor de cabeza para los
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que aman los laboratorios. El hipotálamo entra en pánico
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porque no siente el cortisol y dispara todo el monitoreo
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bioquímico tradicional no sirve para nada aquí.
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Queda invalidado. 100% el monitoreo tiene que ser pura
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clínica, o sea, tienes que vigilar si la glucosa baja, si
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la presión cede y sobre todo el potasio.
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Claro, porque todo ese cortisol libre que no entra a su receptor
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se va a ir a sobreestimular al receptor mineral o corticoide.
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Hipocalemia segura. Exacto, tienes que tener un
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instinto clínico superafilado y este bueno, eso nos lleva al
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arte de monitorear cualquier tratamiento para el kushhing,
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que es una trampa mortal si no se hace bien porque.
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La mayoría mide solo el USFY. Ya y ese es el error.
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Las guías advierten que el USF te dice la secreción total.
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La carga de 24 horas. Es como medir cuánta lluvia cayó
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en un mes, pero no sabes si llovió parecito o si te cayó un
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huracán en una. Sola tarde exactamente por eso
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se necesita una triangulación. El FUC te da la carga total.
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Luego usas el cortisol salival nocturno, el LNC para ver si se
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restauró el nadir. O sea, si el ritmo cercadiano ya
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está bajando por la noche. ¿Y la tercera punta del
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triángulo? El cortisol Cerico matutino.
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Ese te previene de una sobredosis, te avisa si está
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suprimiendo demasiado antes de que el paciente haga una crisis
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suprarrenal. Y oye, hablando de crisis, hay
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un dato aterrador en las fuentes sobre los cilodrostad, cuando
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por fin suspendes la droga, la insuficiencia suprarrenal puede
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durar hasta 15 meses o más. O sea, el tejido se encoge.
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Se atrofia feo, sí. Regresando a la casa, no sólo
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apagaste la caldera, la dejaste apagar tanto tiempo que se
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oxidó. No es un freno que sueltas y el
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carro avanza, le quitaste el motor.
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Y tarda más de un año en prender.
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Solo por eso lo de la signature es de por vida, casi hasta que
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demuestres recuperación. Y en esto del monitoreo no
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podemos dejar fuera el riesgo vascular.
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El Kush inactivo es un Estado pro trombótico brutal.
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Altísimo, el endotelio sufre y los factores de coagulación se
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disparan. Quienes inician esto, sobre todo
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si es preparación para cirugía, necesitan profilaxis
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antitrombótica de cajón. Una enoxaparina, por ejemplo,
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es. Mandatario, no es una simple
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sugerencia clínica, te pueden hacer una tromboembolia pulmonar
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en un parpadeo. Bueno, ya vimos las piezas del
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rompecabezas. Vamos a la aplicación clínica.
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¿Qué haríamos mañana en el consultorio?
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Imaginemos perfiles de pacientes reales.
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Me encanta, vamos a cruzar datos.
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Llega a tu consulta una persona que vive con diabetes
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descontrolada y obesidad diagnóstico reciente de kushing.
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Ahí ni de chiste le doy pasiriotida.
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Exacto, le disparas la hemoglobina gilcada.
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Le damos en la torre la evidencia.
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Ahí sugiere irnos por mifepristona para revertir la
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resistencia a la insulina o levoquetoconazol, por lo que
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vimos en el ensayo sónix. Perfecto, siguiente escenario.
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Una persona gestante, esta es una situación donde literalmente
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las papas queman. 2 vidas en riesgo.
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Aquí las guías se van por metirapona o cabergolina por
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seguridad materno fetal. Pero ojo, el truco aquí no es el
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fármaco, es la meta. Ah, claro, porque la fisiología
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del embarazo altera todo. Todo la globulina fijadora sube
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al triple y la placenta secreta su propia CRH, el cortisol,
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fisiológicamente se eleva. Si intentas bajar el FUC a
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rangos de alguien no gestante, provocas una insuficiencia
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suprarrenal letal para el feto. O sea, la meta debe estar más
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alta, como 2 o 3 veces el límite normal.
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Exactamente tienes que permitir ese nivel.
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O K Tercer caso, mujeres que llegan con datos francos de
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hiperandrógenismo clínico mucho Hirsutismo Acné.
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Ahí te vas por el Keto corazón, porque su mismo efecto adverso
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de bloquear andrógenos. Aquí te juega a favor
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terapéuticamente y obvio, evitas a toda costa la metirapon.
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Sí, para no hacer ese desvío de precursores del que hablamos,
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todo cuadra y ahora sí, el escenario crítico, colegas,
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presten atención. ¿Llega alguien a urgencias?
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Cushing ectópico, un tumor oculto, la persona trae
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hipocalemia severa está en psicosis aguda y el UFC está 15
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veces por arriba del límite. No hay tiempo para programar
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cirugía. ¿Esto es lo más importante para
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lograr la inercia cero qué se hace ahí?
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Ahí se acaba la paciencia, se inicia un inhibidor de acción
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rápida a dosis topes. O cilodrostad o metirapona.
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El que tengas a la mano, pero en esquema de bloqueo y reemplazo
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inmediato, tienes que paralizar la glándula ya y suplementar con
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hidrocortisona, esto es, a nivel de terapia intensiva, ajustando
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todo cada 48 horas. E incluso si está tan mal
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neurológicamente que no puede tragar pastillas.
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Las guías contemplan el etomidato intravenoso no.
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Sí, el etomidato a dosis subbipnoticas es un inhibidor
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potentísimo. La idea es inercia cero total,
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apagar esa toxicidad antes de que colapse el sistema.
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Es que es fascinante, como esta evidencia tira por la borda la
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idea de que hay una sola receta para el cushing, esto es, armar
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un traje a la medida. Ningún fármaco le sirve a todos
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los fenotipos. Totalmente de acuerdo, tienes
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que conocer qué enzimas tocas y qué receptores bloqueas.
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Porque si no arreglas una cosa y descompones 3.
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Y bueno, ya para ir cerrando este análisis quiero dejar una
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semilla plantada, un pensamiento provocador que sale de estas
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mismas fuentes. Siempre hablamos del cushing
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severo, el del libro No. El de las Estrías Rojas gigantes
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y la cara de Luna llena. Ese mero, pero los estudios
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recientes están volteando a ver a la secreción autónoma leve de
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Cortisol, lo que en inglés abrevian como Max.
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Ese es un tema gigantesco hoy en día.
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Exacto, tenemos miles y digo miles de personas con
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Incidentalomas Suprarrenales y Max a los que simplemente la
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medicina tradicional se sienta vigilar.
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Les hacemos estudios cada año y ya.
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Porque supuestamente no tienen el síndrome completo ajá.
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Pero resulta que hay estudios probando antagonistas como mife
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pristona en esta población con Max.
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Y están demostrando que darles el bloqueo revierte su
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resistencia a la insulina y hasta mejor escalas de
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depresión. O sea, que el daño metabólico sí
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estaba pasando solo que en cámara lenta.
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¿Exacto, y la pregunta que quiero dejar votando para la
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audiencia es, estamos subtratando la toxicidad leve
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por cortisol sólo porque no vemos las manifestaciones
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escandalosas? A lo mejor, esta exposición
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constante y sutil amerita intervención farmacológica
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temprana antes de que la casa sufra daños estructurales
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irreversibles. Es un dilema ético y clínico
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buenísimo para el pase de visita.
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Definitivamente, piénsenlo en su próxima guardia colegas y
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revisen esos incidentalomas con otros ojos.
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Gracias por acompañarnos en esta exploración médica profunda y
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que tengan excelentes turnos.