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Adenomas Hipofisarios (JAMA 2023) · Inercia Cero: Corazón, Riñón y Metabolismo

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A ver, desgranemos esto si hiciéramos resonancias
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magnéticas de rutina a todas las personas que caminan por la
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calle. La estadística de estudios
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postmortem es clarísima, aproximadamente el 10% tiene un
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tumor creciendo en la base del cerebro, justo en la glándula
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pituitaria. Uno de cada 10 es una
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brutalidad. Es un volumen oculto masivo y la
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misión de este análisis es ir cero paja.
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Vamos a desmenuzar la exhaustiva revisión clínica publicada en la
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revista llama por Tritos y Miller sobre el diagnóstico y
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manejo de los adenomas hipoficiarios.
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El objetivo es entregar ciencia pura para la trinchera diaria.
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Y para dimensionar esa estadística del 10% hay que
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entender la diferencia entre un hallazgo de autopsia y lo que
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realmente cruza la puerta del consultorio.
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Claro, el famoso iceberg, Hipo Oficiario.
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Exacto. Ese 10% está compuesto, digo, en
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un 99.99% por microadenomos, tumores de menos de 1 cm que
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jamás dieron lata. Son como ese inquilino
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silencioso que vive en tu edificio, que ni sabes que está
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ahí porque nunca hace ruido. Tal cual, pero la prevalencia de
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los adenomas que sí son clínicamente relevantes es de
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uno en 1100 individuos, y de esos casi la mitad son
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macroadenomas. Los que miden 10 mm o más.
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Esos ya son el vecino que hace fiestas a las 3:00 de la mañana
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y te rompe las tuberías y esa ruptura de tuberías se
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manifiesta básicamente de 2 formas, o el tumor secreta un
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exceso de hormonas o crece a lo bruto y aplasta todo.
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Y si miramos la distribución, los prolactinomas dominan por
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completo. Son el 53% de los casos
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clínicos. Luego le siguen los
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somatotropinomas, los de la acromegalia con un 12%, los
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corticotropinomas del kushin con un 4% y rarezas como los
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tirotropinomas. Pero fíjate, lo fascinante aquí
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es que el 30% de los adenomas clínicos son tumores no
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funcionantes. O sea, crecen en la oscuridad
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metabólica sin secretar hormonas activas.
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Un 30% es muchísimo. ¿Y anatómicamente, por qué son
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tan silenciosos? Es por su histología.
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La inmensa mayoría provienen del linaje gonadotropo.
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Las células intentan producir hormona, folículo, estimulante o
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lutenizante, pero la maquinaria celular está defectuosa.
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Claro, terminan escupiendo pedazos subunidades alfo, beta
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fragmentadas que son biológicamente inertes.
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No exactamente. Al no generar un síndrome
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Vistoso como el exceso de cortisol, pues el tumor tiene
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años para expandirse y se detectan tardíamente por pura
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compresión física. Que casi siempre es el quiasma
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óptico, porque está sentado anatómicamente justo encima de
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la silla turca. Y ahí tienes defectos
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campimétricos en casi el 80% de los macroadenomas.
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Ajá, llega el paciente con cefalea o pérdida de visión
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bitemporal le haces la resonancia y ahí está la masa.
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¿Y el instinto clínico inmediato es este medir la prolactina para
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ver si el tumor está secretando? Tritos y Miller marcan una línea
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clarísima, un valor por encima de 250 microgramos por litro
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sella el diagnóstico de prolactionoma.
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Pero el verdadero dolor de cabeza son los valores grises,
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esos que están elevados, digamos entre 50 y 150, y ahí es donde
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la fisiopatología nos obliga a no ser simplistas.
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Totalmente. Porque un valor de 100 no
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significa que el tumor sea un prolactinoma chiquito, puede ser
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el famoso efecto tallo. Sexto tallo es un mecanismo
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anatómico brilante a ver, el hipotálamo está vertiendo
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dopamina constantemente por el sistema porta, y esa dopamina es
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un freno de mano perpetuo para las células lactotropas.
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Su único trabajo es gritarles que no produzcan prolactina.
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Sí, literal, entonces cuando un macroadenoma no funcionante
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crece. Comprime físicamente y
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estrangula el tallo en Fundibular.
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El flujo portal se corta. La dopamina ya no llega.
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Exacto. El freno de mano se suelta y las
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células normales empiezan a secretar prolactina a lo loco.
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Por eso ves elevaciones de 80 o 100 en tumores que en realidad
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no la producen. Y si el clínico se va con la
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finta, asume que es un prolactinoma y receta
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tratamiento para una masa que jamás va a responder.
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Es un error clásico. Pero a ver.
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Hay otra trampa de laboratorio que me parece fascinante.
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¿Qué pasa con el maldito efecto gancho, el hooke effect?
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Si hay un paciente con un tumor enorme de 4 cm con clínica de
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Hipogonadismo y el laboratorio reporta una prolactina apenas en
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35, me quedo tranquilo pensando que es un no funcionante con
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efecto tallo. Para nada, eso es un artefacto
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técnico brutal. Los laboratorios miden la
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prolactina con ensayos tipo sándwich.
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Tienen un anticuerpo de captura, luego viene la prolactina, no la
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sangre y luego un anticuerpo detector que brilla.
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Ajá, el sándwich completo. Pero si hay concentraciones
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masivas, millones de moléculas saturan los anticuerpos por
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separado antes de que puedan formar el sándwich.
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La máquina lava la muestra, el exceso se va por el desagüe y
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detecta una señal artificialmente baja.
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O sea, la prolactina podría estar en 10000 y la máquina te
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dice 35. ¿Sí, qué locura, no?
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La única forma de sortear esto es tener la malicia clínica de
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llamar al patólogo y pedirle que diluya la muestra.
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Uno 100 al diluirla los anticuerpos por fin encajan y
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descubres el valor real estratosférico.
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Es un detalle clínico cabrón que te salva demandar a alguien a
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una cirugía craneal innecesaria y bueno, pasando a la
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acromegalia. Ahí también hay laberintos
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bioquímicos. Uf, sí.
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No puedes medir la hormona de crecimiento así nada más porque
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su secreción es pulsátil. Claro, en 1 minuto está en el
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techo y a los 20 minutos desapareció.
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Por eso medimos la IGF uno, que es el reflejo estable en el
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hígado. Pero si la IGF uno sale una zona
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limítrofe, digamos, 1.2 veces el límite superior.
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El estándar es la prueba de tolerancia oral a la glucosa.
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Pero punto cuatro, pero ojo aquí.
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En una persona que vive con diabetes o con resistencia
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severa a la insulina, el metabolismo te arruina la
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prueba. Por la regulación a la baja de
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los receptores. Exacto, la hiperinsulinemia
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crónica altera los receptores hepáticos, DAS la carga de
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glucosa, la retroalimentación falla y la hormona no suprime
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bien. Un falso positivo por puro
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desmadre metabólico. Tal cual.
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Y hablando de desmadres metabólicos, eso nos lleva a la
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pesadilla diagnóstica por excelencia, la enfermedad de
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Kushing. Uf, un.
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Tumor de 4 mm secretando a CTH inundando el cuerpo de Cortisol.
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¿Las guías exigen confirmar con al menos 2 de 3 pruebas, verdad?
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Sí 2 anormales de 3 tienes el Cortisol salival nocturno, que
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evalúa la pérdida del ritmo circadiano.
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Y tiene una sensibilidad del 95.8%.
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Buenísimo. ¿Tienes el Cortisol libre en
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orina de 24 horas para medir la carga total y la prueba de
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supresión con un miligramo de dexametasona para ver si se
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perdió la retroalimentación negativa?
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Y exigen 2 pruebas, porque cosas como la obesidad severa o la
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depresión mayor te pueden dar un pseudo cushing por puro estrés
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crónico. Exactamente.
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Ya que confirmas la hipercortisolemia mides la a CTH
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para asegurar que el problema viene de la hipófisis y no de
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una glándula suprarrenal o un tumor ectópico.
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Bueno, una vez que tenemos el diagnóstico bioquímico y la
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resonancia magnética lista, hay que actuar cuchilo o pastillas.
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La cirugía transesfenoidal es la regla de oro absolutista para
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casi todo. Primera línea para acromegalia
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Q, Shing y no funcionantes que comprimen.
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Con una enorme excepción, los prolactinomas.
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Así es. En prolactinomas la primera
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línea es la farmacología. Usamos agonistas dopaminérgicos
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para replicar ese freno de mano del hipotálamo y la cabergolina
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es la reina indiscutible aquí. Normaliza la prolactina en más
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del 85% de los casos. Y tiene efecto antitumoral
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directo. Fuerza al tumor a encogerse.
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Además, supera la bromocriptina porque tiene una vida media
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larguísima de 65 horas frente a 12.
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O sea, la DAS una o 2 veces por semana y ya.
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Y causa mucha menos náusea, un 18% frente a un 44%.
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Pero aquí es donde se pone muy interesante porque la
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cabergolina no solo llega a la hipófisis, llega a todo el
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cerebro. Y satura los receptores de
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dopamina en la vía mesolímbica el circuito de recompensa.
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Alteres, el control de impulsos. Exacto, y esto causó trastornos
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del control de impulsos en el 8 al 25% de los pacientes.
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Es un efecto adverso grave, imagínate recetar algo para la
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galactorrea y terminar causándole a la persona una
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hipersexualidad o una adicción al casino.
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O compras compulsivas que los llevan a la bancarrota.
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El clínico tiene que interrogar a la familia sobre cambios de
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conducta porque el paciente rara vez va a asociar que su
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ludopatía viene de su tratamiento endocrino.
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Qué locura, pero a ver qué pasa si el tumor no se encoge o el
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paciente desarrolla esta toxicidad conductual
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inmanejable. Bueno, y esto es lo más
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importante para lograr la inercia cero en la consulta.
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Si un paciente con prolactinoma no tolera la cabergolina o el
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tumor presenta resistencia y no reduce su tamaño, tras meses de
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dosis máximas, hay que enviarlo a cirugía transesfenoidal.
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No podemos dejar los años en un limbo con dosis ineficaces
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esperando un milagro. Exacto es negligencia.
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Dejarlos así cuando el macrolenoma amenaza la visión,
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el cirujano es la red de seguridad.
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De acuerdo, ahora invirtamos el escenario que pasa cuando la
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cirugía es la primera línea, como en Acromegalia o Cushing,
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pero el bisturí no limpia, todo porque el tumor está pegado a la
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carótida. Entramos a la terapia médica de
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segunda línea, el arsenal refractario.
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En acromegalia usamos ligandos del receptor de somatostatina
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como octotida o lanriotida. Que son efectivos en la mitad de
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los pacientes. Pero si el tumor no expresa ese
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receptor tipo 2, entra la paciriotida.
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Que es una molécula de nueva generación potentísima, se une
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al receptor tipo 5, pero ojo, tiene un costo metabólico
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altísimo. Ese receptor también está en las
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células beta del páncreas. Entonces paralizas la secreción
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de insulina, sí. Causa una hiperglucemia
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galopante en el 57 al 74% de los casos.
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Es. Apagar un incendio endocrino
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echándole gasolina metabólica. Si se la vas a dar a una persona
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que vive con diabetes, el clínico tiene que estar
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vigilando de cerca y pedir hemoglobina glicada sí o sí.
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Es una prioridad absoluta y si eso falla, la otra alternativa
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es el pevisoman, que funciona completamente distinto.
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Es un antagonista del receptor de hormona de crecimiento, no.
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Sí impide que el receptor señalice a nivel intracelular.
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Entiendo. O sea, usar pecrisomant en
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acromegalia es como quitarle las balas a la pistola de un
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criminal. El tumor que es el tirador sigue
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ahí exactamente del mismo tamaño, pero ya no hace daño
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sistémico porque las balas, la hormona de crecimiento, pues ya
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no pueden hacer blanco en los tejidos.
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Qué buena analogía normaliza la IGF uno hasta en el 97% de los
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casos, pero, efectivamente, no encoge el tumor.
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Requiere vigilancia constante con resonancia.
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Y para la enfermedad de Kushing Refractaria, la farmacia también
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tiene go suyo, inhibidores de la esteroidogénesis para frenar el
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cortisol directo en las glándulas suprarrenales.
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Como el ketoconazol, que bloquea enzimas suprarrenales, pero hay
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que tener cuidado con la toxicidad hepática severa.
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Pasa en uno de cada 10000 pacientes.
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Y opciones más nuevas, como oscilodrostad o metirapona, o
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incluso usar mi fepristona para controlar la hiperglucemia.
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Porque bloquea directamente el receptor de glucocorticoides.
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Todo esto nos demuestra que el manejo de estos adenomas es un
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maratón, no un sprint. Totalmente.
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Y esto me lleva a la aplicación clínica a largo plazo.
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¿Qué hacemos mañana con escenarios cotidianos, por
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ejemplo, un embarazo en una paciente con prolactinoma?
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Uf. Ese es un escenario muy tenso.
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El embarazo es un estado de hiperestrogenismo natural y los
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estrógenos hacen crecer a las células lactotropas.
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Si tienes un microprolactinoma de menos de 1 cm, la guía dice
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que suspendes los agonistas al confirmar el embarazo y
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observas. Sí, el riesgo de que un
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microadenoma crezca y cause problemas es bajísimo, pero los
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macroprolactinomas son otra historia, según los datos de
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Yama, crecen en un 30.5% durante la gestación.
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Una expansión del 30% en la silla turca significa que va a
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aplastar el quiasma óptico casi seguro, no se puede jugar con
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eso. Por eso deben tratarse y
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encogerse antes del embarazo y durante la gestación.
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Requieren campimetría visual cada trimestre obligatoriamente.
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Y el otro pronóstico a largo plazo que da escalofríos es el
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del kushin. Entra el cirujano, quita la
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adenoma, el cortisol baja y el paciente entra en remisión.
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Bioquímica. Uno diría que ya la libramos.
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Ojalá. Pero curar una adenoma de
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kushing no significa dar de alta a la persona, hay una cicatriz
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metabólica que queda de por vida.
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Claro, el daño endotelial. Exacto.
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Incluso en remisión a largo plazo, el riesgo de mortalidad
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cardiovascular aumenta 2.7 veces, el riesgo de sepsis
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aumenta 6 veces y el de Tromboembolismo Venoso casi 5
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veces. Requieren vigilancia
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cardiovascular intensiva siempre.
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Entonces. ¿Qué significa todo esto para
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quien nos escucha? ¿Resumamos esto rápido y
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contundente? Uno.
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Todo adenoma evidenciado en imagen exige una evaluación
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endocrina bioquímica completa. No se observa nada más porque
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sí. 2 la regla terapéutica de oro es cirugía transesfenoidal
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para todo, excepto prolactinomas.
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Ahí la cabergolina es la primera línea, pero siempre siempre
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vigilen la ludopatía y los trastornos de impulsos. 3.
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Tengan malicia clínica, si los laboratorios no cuadran,
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descarten el efecto tallo o pidan dilusión para el efecto
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gancho y no olviden que tumores minúsculos pueden ser letales
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metabólicamente como en el cushing.
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Y cuatro. El manejo a largo plazo es
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innegociable, especialmente la vigilancia visual de macro
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prolactinomas en el embarazo y el altísimo riesgo
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cardiovascular que persiste post cushing.
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Es un panorama médico fascinante.
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Y para cerrar, quiero dejarles un pensamiento provocador.
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Regresemos al principio. Si en autopsias vemos que el 10%
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de la población general camina por ahí con microadenomas en sus
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glándulas pituitarias. Ajá, ese 10% asintomático.
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¿Exacto, cuántos de los síntomas sistémicos vagos de las fatigas
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crónicas o de esas ligeras alteraciones metabólicas que
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descartamos a diario en la consulta primaria son en
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realidad desbalances hormonales subclínicos no diagnosticados?
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Llegará el día en que hagamos tamizaje, hipofisario de rutina
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con imagen o perfiles ultra sensibles, así como hoy medimos
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los lípidos sin pensarlo 2 veces, ahí se las dejo para que
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no duerman.