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Enfermedad Renal Diabética: State of the Art · Inercia Cero: Corazón, Riñón y Metabolismo

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A ver, tenemos a una persona en la consulta que vive con
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diabetes tipo 2 y ya tiene enfermedad renal crónica.
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¿Más allá de controlar el azúcar y la presión, que es un poco lo
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de siempre, cuál es la estrategia farmacológica que de
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verdad, de verdad frena el daño al riñón y, de paso, protege el
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corazón? ¿Esa es justo la pregunta del
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1000000 y es la que ha cambiado por completo la nefrología, en
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que te digo los últimos 5 años? Antes jugábamos a la defensiva.
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O sea, a intentar que el riñón no se deteriorara tan rápido.
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Hoy la evidencia nos permite jugar al ataque con un arsenal
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que de verdad no soñábamos tener.
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O sea, ya no es una sola bala de plata.
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Para nada se trata de entender una estrategia combinada, una
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estrategia integral. Perfecto, entonces vamos a
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desglosar esa estrategia. La pregunta clínica para centrar
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el tema es clara en estos pacientes con diabetes y
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enfermedad renal crónica. ¿Que tratamientos más allá de lo
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clásico han demostrado cambiar el desenlace de la enfermedad?
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Exacto y para responder, no nos basamos en una opinión o en un
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estudio por ahí aislado. Estamos hablando de pues, un
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tsunami de evidencia de alta calidad piensa en 3 familias de
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fármacos que protagonizaron una serie de ensayos clínicos que
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son, y no exagero, el nuevo testamento de la
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nefroprotección. O K me gusta eso, 3 familias de
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fármacos. ¿Cuáles son y, sobre todo, qué
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tipo de pacientes incluyeron? Hablamos de gente muy
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específica, de nicho o de los que vemos todos los días en la
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consulta. De los que ves todos los días,
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sin duda alguna la primera familia son los inhibidores de
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SGLT 2. Los estudios clave aquí los que
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hay que tener en la cabeza son, creedence, dapa, CKDY,
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empachidni. Juntos reclutaron a decenas de
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miles de personas con diabetes tipo 2 y enfermedad renal en
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distintos estadios. ¿Y eso?
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Es importante no lo de distintos estadios.
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Es clave porque incluyeron pacientes con filtrados
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glomerulares muy bajos de hasta 20 o 30 ml minutos y también con
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o sin pérdida de proteínas en la orina, lo que conocemos como
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albuminuria, o sea un espectro super amplio.
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¿Entendido entonces los ISGLT 2 primer pilar, cuál es la segunda
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familia? La segunda son los agonistas del
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receptor de GLP uno. Aquí el estudio que lo cambio
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todo es el flow que se centró en Cema Glutida.
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Ahí incluyeron a más de 3500 personas con diabetes y
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enfermedad renal, con filtrados entre 25 y 75 ml minuto y ojo
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con albuminuria significativa. Del estudio Flow se ha hablado
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muchísimo, sí. Y la tercera familia para
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completar este trío. La tercera son los antagonistas
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del receptor de Mineralocorticoides no
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esteroideos o, para abreviar, a RM no esteroideos.
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El fármaco es la finerenona y la evidencia viene del análisis
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combinado Fidelity, que juntó 2 estudios Gigantes, Figaro y
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Fidelio, Tecade o KY estudiaron a más de 13000 pacientes que y
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esto es muy importante. Ya estaban con el tratamiento
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estándar optimizado al máximo. O sea, no partían de cero.
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Eran pacientes del mundo real con seguimientos de varios años.
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Suena a una base de evidencia muy, muy sólida.
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Pero bueno, que los estudios sean grandes no siempre
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significa que estén bien hechos. Si les ponemos una lupa a los
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métodos, aguantan el escrutinio. ¿Podemos fiarnos de su diseño?
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Totalmente. Estos no son estudios
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observacionales, son el estándar de oro, son ensayos clínicos
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aleatorizados, multicéntricos, doble ciego y controlados con
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placebo. O sea, lo mejor de lo mejor.
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Exacto, la aleatorización y el ocultamiento fueron impecables y
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eso minimiza el riesgo de que los investigadores, consciente o
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inconscientemente, pues asignaran a los pacientes más
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graves, a un grupo o a otro. ¿Bien, y qué midieron
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exactamente? Solo la función del riñón.
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No, y ahí está. Otra de las claves de su éxito
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usaron desenlaces compuestos. ¿Qué significa eso?
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Que no solo merían si el filtrado glomerular caía,
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creaban una especie de canasta de eventos malos que incluía la
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caída sostenida del filtrado, la necesidad de diálisis o
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trasplante, la muerda por causa renal y, muy importante, eventos
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cardiovasculares. Ah, claro, infartos, accidentes
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cerebrovasculares. Justo.
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Muerte cardiovascular también porque en una persona que vive
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con diabetes, el riñón y el corazón son 2 caras de la misma
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moneda. Si proteges uno, tienes que
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proteger el otro. Es así de simple.
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Tiene todo el sentido del mundo. He visto que mencionan que el
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análisis fue por intención de tratar para que no esté tan
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familiarizado. ¿Por qué es importante eso?
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Es fundamental. Intención de tratar significa
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que si un paciente fue asignado al Grupo del fármaco, sus
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resultados se analizan en ese grupo.
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Aunque haya dejado de tomarse la pastilla a la semana exactamente
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refleja la realidad clínica. La gente no siempre se toma los
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medicamentos como debería. Este método Evita sesgos y nos
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da una idea mucho más honesta del efecto del tratamiento en el
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mundo real, no en un laboratorio perfecto.
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Entendido. Antes de pasar a los resultados,
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un último punto metodológico que me llama la atención, varios de
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estos estudios, como el creedence y el flow, se
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detuvieron antes de tiempo. ¿Eso es bueno o es malo?
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Es una excelente pregunta. ¿Se detuvieron por una razón
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ética? El beneficio en el Grupo de
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tratamiento era tan, pero tan abrumadoramente positivo que se
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consideró no ético seguir dándole placebo al otro grupo.
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O sea, es una noticia fantástica para los pacientes.
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Buenísima. Desde un punto de vista
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puramente estadístico, bueno, sí, de tener un estudio temprano
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puede sobreestimar un poquito la magnitud del efecto, pero seamos
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sinceros. Es el tipo de problema que todos
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quisiéramos tener. Exacto, ojalá todos los estudios
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tuvieran ese problema. De acuerdo, la evidencia parece
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robusta. Ahora sí vamos a lo bueno a los
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resultados. ¿Qué encontraron estos estudios?
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¿Qué tan grande fue el beneficio?
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Empecemos por los SGLT 2, que son la base de esta Revolución.
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En vez de ir estudio por estudio, veamos el efecto de
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clase de manera superconsistente.
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Estos fármacos demostraron reducir el riesgo del desenlace
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compuesto tanto renal como cardiovascular entre un 31 40%.
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Un 30, 40% es muchísimo. Es una brutalidad.
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Para ponerlo en perspectiva, hablemos del hazard raisha el
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famoso HR. Explícanos eso, el Hassart
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Raissaw o HR es un número que vemos en todos los papers, pero
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a veces no se entiende bien qué significa en la práctica.
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Imagínalo como una boleta de calificaciones del riesgo, un
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HRB uno significa que el tratamiento no hace nada, es un
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empate, si es menor a uno, el tratamiento protege.
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Un hunter rage de 0.70 como el que se vio en Creedence,
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significa que el riesgo de tener un evento malo se redujo en un
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30 * 101 30% es una cifra espectacular en medicina.
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Y lo más revolucionario no fue solo el número.
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¿Ah, no? ¿Qué fue que el beneficio no era
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por bajar el azúcar? La reducción de la hemoglobina
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glicada la HB a uno c en estos estudios fue mínima, a veces
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menor a 0.3%. Guau.
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Esto nos voló la cabeza a todos porque demostró que el mecanismo
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de protección era otro. Es mira, es como si el riñón
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fuera un filtro de café muy delicado que está trabajando con
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demasiada presión. O K estos medicamentos lo que
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hacen es aliviar esa presión interna, esa hiperfiltración
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permiten que el filtro trabaje más relajado y se dañe menos a
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largo plazo. Una analogía muy, muy clara, o
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sea, los is GLT 2 son la base. ¿Qué aportan los agonistas del
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receptor de GLP? ¿Uno la segunda familia que
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mencionaste? Si los ICGLT 2 son la base, los
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a G LP uno son el nuevo pilar de potencia.
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El estudio Flow con Semanglutida fue un parteaguas, demostró una
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reducción de los eventos renales del 24% con un HR de 0.76.
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Lo fascinante aquí es que Por Primera Vez un fármaco de esta
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clase. Demostró un beneficio renal
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primario contundente. Y antes no se veía.
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Antes veíamos señales datos en análisis secundarios que
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sugerían algo, pero flow lo puso en blanco y negro como objetivo
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principal del estudio. ¿Es un cambio de juego total?
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O K ya tenemos 2 pilares que actúan por vías distintas, pero
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mencionaste 1/3 clase, los a RIM no esteroideos si ya tenemos
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estos 2. ¿Qué hueco vienen a llenar?
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Vienen a atacar el riesgo residual, son los especialistas.
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Imagina que ya controlaste la presión dentro del riñón con el
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SGLT 2 y mejoraste el metabolismo general con el a G
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LP uno, pero. Pero sigue habiendo algo más,
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sigue habiendo un problema de fondo, inflamación y fibrosis.
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¿Qué es como una cicatrización progresiva del riñón?
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Ahí es donde entra la finerenona.
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El análisis fidetity demostró que en pacientes que ya estaban
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optimizados, añadir finerenona reducía el riesgo del compuesto
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cardiovascular un 13% y el del compuesto renal un 23%.
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Es la pieza que nos faltaba para una protección más completa.
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Entiendo, pero con estos fármacos siempre siempre surge
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el fantasma del potasio. ¿Qué tan real es el riesgo de
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hipercalemia? Es una preocupación válida y muy
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real. No es un fantasma.
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En los estudios, la tasa de suspensión del fármaco por
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potasio alto fue baja, Eh, alrededor del uno o 2%.
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Que no es mucho, no, pero aquí hay que ser críticos.
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Los ensayos tenían una fase de pre inclusión, un running donde
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se excluía a los pacientes con mayor riesgo en la vida real.
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No tenemos ese filtro. Claro, así que la vigilancia del
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potasio no es opcional, es obligatoria al iniciar este
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fármaco. Entonces, para resumir los
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resultados, tenemos reducciones de riesgo relativo del 2030,
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casi 40%. Estadísticamente son muy
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significativas. ¿Los valores de P son bajísimos,
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pero se traduce esto en una relevancia clínica real?
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¿Qué significa para la persona sentada frente a nosotros?
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Significa todo. Un hacer rayo de 0.70 no es un
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número bonito para una publicación, significa que de
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cada 10 personas que iban camino a la diálisis o un infarto
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podemos salvar a 3. Se traduce en años de vida con
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riñones funcionales, en hospitalizaciones evitadas, en
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calidad de vida. Esa esa es la relevancia
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clínica. Suena casi demasiado bueno para
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ser verdad. Diseños impecables, resultados
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consistentes. Pero seamos honestos, todos
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estos estudios están financiados por las farmacéuticas que
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fabrican los medicamentos. ¿Hasta qué punto debemos ser
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escépticos con estos resultados? Ese es el punto más importante a
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discutir. Sí, todos están financiados por
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la industria. Es la única entidad con los
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recursos para llevar a cabo ensayos de esta magnitud.
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Es un conflicto de interés inherente que siempre debemos
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tener en mente. Pero pero hay varias cosas que
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nos dan tranquilidad primero. La robustez del diseño que ya
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comentamos. Segundo, la consistencia no es
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un solo estudio. Son múltiples estudios de
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diferentes compañías con diferentes moléculas de la misma
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clase y todos apuntan en la misma dirección.
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Esa consistencia externa es un seguro contra un resultado
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anómalo. ¿Y qué otras limitaciones
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tienen? Estos estudios aplican para
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absolutamente todos los pacientes.
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No, y es importante saberlo, aunque las poblaciones eran
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amplias, a Menudo excluyen los extremos.
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Por ejemplo. Pacientes con enfermedad renal
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muy, muy avanzada, con filtrados por debajo de 20 ml 1000.
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¿O los que ya están en diálisis? Exacto, la evidencia directa en
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esos grupos sigue siendo más limitada.
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Además, aunque ha mejorado, todavía hay menos datos en el
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fenotipo de enfermedad renal por diabetes que no tiene
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albuminuria, un perfil que vemos cada vez más en la clínica.
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Muy bien. Creo que tenemos un panorama
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clarísimo de la evidencia. Ahora viene la pregunta del
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1000000. ¿Cómo traducimos todo esto a la
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práctica? ¿Qué hacemos mañana en la
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consulta? El mayor enemigo de toda esta
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nueva evidencia es la inercia, el seguir haciendo lo de siempre
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por comodidad o desconocimiento, y para que esto no se quede en
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inercia terapéutica. ¿Por eso, inercia cero cómo lo
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aplicamos? Aquí es donde todo aterriza y lo
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primero es cambiar el modelo mental.
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Ya no pensamos en una pirámide de tratamiento.
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Ahora pensamos en una mesa con cuatro patas fundamentales.
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Cuatro patas. Cuatro los ISR a s que son los
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iecas o aradoir de toda la vida, los ISGLT 2, los a RGLP uno y
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los a RM no esteroideos. Si le quitas una pata, la mesa
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se tambalía. Me gusta la analogía a ver
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desglosemos esas cuatro patas en un plan de acción práctico.
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Primero, la base sobre la que se asienta la Mesa, que no es un
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fármaco el estilo de vida y no es un comentario para salir del
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paso. Hablamos de dieta.
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Ejercicio, control de peso y cese del tabaquismo.
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Si no tenemos esa base sólida, los fármacos, por muy buenos que
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sean, no van a poder hacer todo su trabajo.
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Es como construir un rascacielos sobre arena.
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Justo el cimiento es innegociable, ahora la primera
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línea farmacológica. Venga, la primera línea para
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casi toda persona con diabetes tipo 2 y enfermedad renal
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crónica, hoy en día son 2 cosas. Primero, mantener el ISR a
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siempre a la dosis máxima tolerada, si hay hipertensión o
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albuminuria. Y segundo, y este es el gran
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cambio, iniciar un ISGLT 2 para todos, para todo paciente con un
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filtrado glomerular de 20 ml, minuto o más ya no es una
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opción. Es el estándar de cuidado y un
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dato crucial, una vez iniciado, se mantiene incluso si el
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filtrado sigue bajando hasta que la persona inicie diálisis o k.
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Esas son las 2:00 primeras patas.
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¿Cómo añadimos las otras 2? ¿Se las damos a todos o
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seleccionamos? Aquí individualizamos para la
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tercera pata en la RGLP, uno como semmaglutida, hay 2
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escenarios claros para añadirlo, uno si no alcanzamos el objetivo
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de Hemoglobina Glicada y 2, que es cada vez más frecuente
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simplemente para sumar su potente beneficio cardiorrenal
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ya demostrado por el estudio Flow.
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¿Y el límite de filtrado? Está recomendado en pacientes
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con un filtrado de 25 ML. Min para arriba.
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Es una jugada maestra en muchísimos casos.
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¿Y la cuarta pata, la finerenona, quién es el
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candidato o la candidata ideal? La finerenona es, como dijimos,
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para el riesgo residual, la candidata ideal es aquella
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persona que ya está con su ICR a a dosis máximas.
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Ya está con su IGLT 2 y a pesar de eso persiste con albúminuria.
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O sea, que sigue tirando proteínas.
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Exacto, digamos un cociente albúmina creatinina por encima
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de 30 miligramos por gramo, y por supuesto que tengo un
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potasio sérico normal en ese paciente.
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Añadir finerenona es atacar esa vía inflamatoria y fibrótica que
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los otros no cubren por completo.
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Hay un último punto que a veces olvidamos en medio de tantos
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fármacos nuevos y emocionantes. Y es de una importancia capital.
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La de prescripción. Quitar fármacos.
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Sí, no tiene ningún sentido construir esta fortaleza de
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cuatro pilares, si dejamos la puerta de atrás abierta para que
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entren los vándalos y los vándalos son los nefrotóxicos.
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Como los aines. Fuera, los antiinflamatorios no
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esteroideos hay que cuestionar el uso crónico de inhibidores de
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bomba de protones sin una indicación clara.
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Hay que revisar la lista de medicamentos y ajustar dosis
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según la función renal, a veces el mejor tratamiento es quitar
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un fármaco dañino. Perfecto para cerrar.
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¿Si tuvieras que resumir todo esto en un mensaje final para la
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práctica, cuáles serían los puntos clave?
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Claro, en Bullets, para que quede grabado primero.
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El enfoque ha cambiado radicalmente, el tratamiento ya
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no es glucocéntrico, es una estrategia integral de
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protección cardiorrenal. El objetivo no es solo bajar la
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HB a uno C es evitar la diálisis y los infartos.
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Segundo, piensa en la mesa de cuatro patas ISR, a ISGLT 2, a
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RGLP uno y a RM no esteroideos son los pilares.
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La mayoría de los pacientes se beneficiarán de una combinación
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de al menos 3 de ellos a lo largo de su vida.
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Tercero. Individualiza, pero con una base
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sólida. Inicia un ISGLT 2 en casi todos
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Añade una RGLP uno por su potente beneficio renal.
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Usa Finerenona para el riesgo residual por alguminuria y no
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olvides optimizar el ISR a. ¿Y el último?
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Vigila y ajusta no hay que asustarse si el filtrado cae un
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poco al iniciar un ISGLT 2 o un ISR a es un efecto hemodinámico
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esperado y de hecho una señal de que el fármaco está funcionando.
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Y por supuesto, vigilar de cerca el potasio al iniciar los a RM
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no esteroideos. ¿Y con todo esto sobre la mesa,
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cuál es tu nivel de confianza en estas recomendaciones?
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Alto sin dudarlo, la evidencia es de altísima calidad, viene de
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múltiples ensayos clínicos a gran escala que son consistentes
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y cuyos resultados son clínicamente muy, muy
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significativos. Esto no es una moda pasajera, es
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un cambio de paradigma respaldado por datos
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increíblemente sólidos. El panorama ha cambiado por
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completo en menos de una década y eso nos deja con una pregunta
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para reflexionar si ya tenemos estas cuatro clases de fármacos
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que actúan sobre vías distintas del daño hemodinámica,
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metabólica, inflamatoria y fibrótica.
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¿Qué es lo que sigue? La próxima frontera será la
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terapia combinada en una sola pastilla para facilitar la
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adherencia. O quizás la verdadera
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personalización del tratamiento usando biomarcadores que nos
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digan que pata de la mesa necesita más refuerzo en cada
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paciente en particular.