1647-Epi-Allele：无单倍剂量不足风险的等位基因特异性表观遗传治疗

聊聊Sci · Oct 5, 2026 · 22m

这项研究开发了一种名为 Epi-Allele 的新型等位基因特异性表观遗传编辑技术，旨在治疗由单杂合突变引起的显性遗传病。该方法利用 dCas9 融合蛋白在不改变 DNA 序列的情况下精准沉默致病等位基因，并意外发现这种操作能诱导正常等位基因发生补偿性表达上调，从而维持基因总表达量稳定。通过在肥厚型心肌病（HCM）的小鼠模型和人类诱导多能干细胞中进行验证，研究证实该策略能有效缓解病理表型并避免传统基因治疗中常见的单倍剂量不足风险。实验数据表明，这种代偿机制与转录因子（TF）在同源染色体间的重新分布及局部染色质可及性的改变密切相关。此外，研究人员还构建了深度学习模型，利用多组学特征预测哪些基因位点能通过该技术实现有效的表达补偿，为开发更安全、通用的精准医学方案提供了新路径。

References:

Wang Z, Han C, Huang Y, et al. Epi-Allele elicits compensatory expression of the non-targeted allele and prevents haploinsufficiency in dominant genetic diseases[J]. Cell Stem Cell, 2026.

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