Latest / Inercia Cero: Corazón, Riñón y Metabolismo / REDEFINE: Cagrilintida + Semaglutida en Obesidad (NEJM 2025)

Transcript

REDEFINE: Cagrilintida + Semaglutida en Obesidad (NEJM 2025) · Inercia Cero: Corazón, Riñón y Metabolismo

0:00
¿Es posible romper el techo terapéutico de los análogos de
0:03
GLP? Uno en el manejo del peso y el
0:06
control glucémico. Esa es la gran pregunta clínica
0:09
de esta década. Y directo al punto.
0:12
La misión de esta inversión clínica es desmenuzar la
0:14
evidencia de los ensayos fase 3, a red fine uno y ridi Fine 2,
0:19
publicados en el New England Journal of Medicine.
0:22
Que evalúan la coadministración de Semanglutida y Carrilintida.
0:26
Una combinación que farmacológicamente ya conocemos
0:29
como carrisema. Exacto, entremos con toda la
0:32
biología. Sabemos que la semanglutida es
0:35
un análogo de GLP, uno ya es una superestrella, actúa sobre la
0:39
saciedad la secreción de insulina.
0:41
Ajá. ¿Entonces, a ver, por qué
0:44
necesitamos agregar otra molécula a la ecuación?
0:47
¿Qué pieza del rompecabezas viene a llenar la Cagrilintida?
0:50
Pues durante mucho tiempo nos enfocamos casi exclusivamente en
0:53
el GLP uno y digamos que olvidamos Asus compañeros de
0:57
equipo. La cagrilintida es un análogo de
1:01
amilina de acción prolongada. Amilina.
1:05
Sí, en un páncreas sano, la amilina es una hormona que se
1:08
secreta al mismísimo tiempo que la insulina directamente desde
1:12
las células beta. O sea, trabajan en conjunto.
1:14
Totalmente. Piensa en la insulina como la
1:17
hormona que abre la puerta de las células para que entre la
1:20
glucosa. ¿Y la amilina, qué hace ahí?
1:22
Es la encargada del control de tráfico.
1:24
Ralentiza el vaciamiento gástrico, frena la liberación de
1:28
glucagón después de comer y lo más importante, manda una señal
1:32
potentísima de saciedad al cerebro.
1:34
Entiendo entonces al combinar semaglutida con cagrilintida en
1:38
una sola aplicación. ¿Estás atacando el problema
1:41
desde 2 frentes biológicos distintos?
1:44
Es como ponerle 2 candados de alta seguridad a la misma puerta
1:48
del hambre, pero con mecanismos diferentes.
1:51
A ver, para no perdernos en la anatomía y aterrizar esto cuando
1:55
dices que manda señales al cerebro, la literatura menciona
1:58
una acción dual en el hipotálamo y el rombencéfalo.
2:01
Así es. Para quienes no revisamos un
2:03
mapa neurológico todos los días, básicamente estamos hablando de
2:07
intervenir en nuestro cerebro más primitivo.
2:10
Tal cual. Fíjate, el Rombencéfalo gestiona
2:13
nuestros instintos de supervivencia más básicos.
2:16
Como la sensación mecánica de estar llenos.
2:18
Exacto, porque el estómago se estiró.
2:21
El hipotálamo, por otro lado, es el gran centro integrador del
2:25
metabolismo y las recompensas. Lo fascinante de esta terapia
2:29
dual es que regula tanto el apetito homeostático.
2:33
¿Qué es comer para no morir de hambre?
2:35
Puro placer de hacerlo. Operan por vías neuronales
2:38
paralelas. Es un nivel de sofisticación
2:41
tremendo. ¿Supera las limitaciones
2:43
biológicas de usar una sola vía, Eh?
2:46
Porque el cuerpo humano es un maestro en crear resistencias
2:49
cuando lo atacas por un solo flanco.
2:52
¿Tiene todo el sentido evolutivo?
2:54
Ahora, antes de ver si esta combinación de verdad funcionó
2:57
en los ensayos, hay que entender en quienes se probó.
3:00
Claro, las poblaciones. Tenemos 2 estudios masivos.
3:04
El ridifine uno incluyó a adultos que viven con obesidad o
3:08
sobrepeso, con comorbilidades pero estrictamente sin diabetes,
3:12
y, por el contrario, el ridifine 2 fue exclusivo para personas
3:16
que viven con diabetes y obesidad o sobrepeso.
3:19
¿Por qué la necesidad metodológica de separarlos de
3:22
forma tan tajante? A ver, juntarlos habría sido un
3:25
desastre estadístico y clínico, sí.
3:28
Claro, mezclar a esas 2 poblaciones es como probar el
3:32
rendimiento de un auto deportivo en una pista pavimentada y luego
3:36
meterle a un pantano para después promediar la velocidad.
3:40
Qué buena analogía. La fisiopatología de la obesidad
3:44
cuando hay diabetes de por medio es literalmente un pantano
3:48
metabólico. Existe un Estado crónico de
3:51
hiperinsulinemia. La insulina alta.
3:54
Y esa insulina alta actúa como un candado celular que impide la
3:58
lipólisis. Básicamente le grita al cuerpo
4:01
que no queme grasa bajo ninguna circunstancia.
4:04
Y a eso le sumas el azúcar en sangre.
4:06
Exacto, la glucotoxicidad el daño directo a los tejidos por
4:11
tener la glucosa alta crónicamente, el cuerpo defiende
4:15
sus reservas de energía con uñas y dientes.
4:18
Por eso, separar los ensayos era la única forma de obtener datos
4:22
limpios y útiles para la consulta.
4:24
Me gusta la analogía del pantano metabólico y hablando de datos
4:29
limpios, pasemos al diseño y la metodología la base empírica de
4:33
todo esto. Hablemos de eso.
4:35
El ready fine uno no fue un estudio pequeño, este fueron más
4:38
de 3400 participantes a lo largo de 68 semanas y me llama la
4:43
atención que no se limitaron a comparar carrisema contra un
4:46
placebo. No armaron cuatro brazos de
4:48
tratamiento. ¿Cuál es el valor clínico de
4:50
complicar tanto el diseño? Era vital para demostrar si
4:53
realmente hay una sinergia o si solo estamos viendo una suma
4:57
simple de efectos. Los cuatro brazos compararon la
5:01
combinación fija de carrisema a 2.4 miligramos.
5:04
Frente a Semglutidazola 2.4. Y que acrilintidas sola a la
5:09
misma dosis más el grupo placebo.
5:12
Si cagrisema sólo lograba lo mismo que la semanglutida sola,
5:15
no tendría ningún sentido sacar un fármaco nuevo.
5:18
Claro, y por su parte, el readifine 2, enfocado en las
5:22
personas que viven con diabetes, fue un diseño más directo.
5:25
Carisema contra placebo en unos 1200 pacientes.
5:29
Pero incluyó ese substudio de monitoreo continuo de glucosa,
5:33
el cgm. Es espectacular ese subestudio.
5:36
Ese cgm me parece oro molido. Entraremos en esos detalles en
5:40
un momento porque revela cosas que la sangre en ayunas no puede
5:44
ver, pero antes el esquema de dosificación.
5:47
Lo practico para el consultorio. Exacto, entiendo que es una sola
5:50
pluma de doble Cámara. Aplicación subcutánea semanal
5:53
ajá. Se inicia con 0.25 miligramos de
5:56
cada molécula y se escala cada cuatro semanas hasta llegar a la
6:00
meta de 2.4 a la semana 16. Pero hay un detalle en el
6:04
protocolo metodológico bastante inusual.
6:06
La flexibilidad poseológica, sí aumento de dosis o o incluso
6:10
reducirla si la persona experimentaba efectos
6:13
secundarios fuertes. Pero a ver.
6:15
Al darle esa libertad a los médicos en el estudio no se
6:18
diluye un poco el rigor científico.
6:20
Uno pensaría eso. ¿Digo uno esperaría que
6:23
obligarán a todos a llegar a la dosis máxima para ver el techo
6:26
real del fármaco, no? Es que en el pasado se hacía así
6:29
y el resultado era que la gente abandonaba los estudios por
6:33
intolerancia, eso sesgaba los datos terriblemente.
6:36
Terminaban midiendo solo a los que aguantaban.
6:38
Exacto, esta flexibilidad imita la vida real en la consulta.
6:42
Asume de forma muy inteligente que no todos los metabolismos
6:46
necesitan la dosis máxima para tener una respuesta
6:48
espectacular. Es un paso gigante hacia la
6:51
medicina individualizada dentro de un ensayo fase 3.
6:54
Totalmente. Bien, pues llegó el momento de
6:56
la verdad. Vamos a contrastar la
6:59
significancia estadística frente a la relevancia clínica.
7:02
Pon los números sobre la mesa. Vamos.
7:04
Qué nivel de pérdida de peso se logró en la población sin
7:07
diabetes del red define uno a las 68 semanas.
7:11
Agárrate. La reducción media del peso
7:14
corporal con cargricema fue del 20.4%. 20.4.
7:19
El grupo placebo logró apenas un 3%.
7:23
Qué locura. Y para ver el poder de la
7:25
sinergia, la semanglutida sola, que ya es un fármaco
7:28
revolucionario, alcanzó un 14.9%.
7:31
Y la cagrilintidas sola anduvo por el 11.5, si no me equivoco.
7:35
Así es, la combinación aplastó estadísticamente Asus
7:39
componentes por separado. Pero el dato que cambia las
7:42
reglas del juego es este, a ver, uno de cada cuatro pacientes,
7:46
casi el 23% de la cohorte con carrisema perdió el 30% o más de
7:52
su peso corporal. A ver un momento detengámonos
7:56
ahí porque esto hablando clínicamente, está cabrón.
8:00
Impresionante para. Dimensionarlo bien si una
8:03
persona entra al ensayo pesando 100 Kg.
8:06
Estamos hablando de que perdió 30 kg, con inyecciones semanales
8:10
y cambios de estilo de vida. Ni más ni menos.
8:14
Históricamente, perder 1/3 de tu masa corporal era territorio
8:18
exclusivo de la cirugía bariátrica, un bypass gástrico.
8:21
Exacto, estamos induciendo cambios anatómicos y
8:25
fisiológicos profundos sin pisar un quirófano, y las
8:29
implicaciones clínicas de descargar un 20 o 30% del peso
8:33
son masivas. El impacto mecánico.
8:36
Las rodillas, las caderas. La resolución de la Apnea
8:39
obstructiva del sueño, la descarga cardiovascular, son
8:43
fenómenos medibles. ¿Los datos secundarios los
8:45
respaldan, Eh? La presión arterial sistólica
8:48
cayó en promedio casi 10 mm de mercurio.
8:51
Es el equivalente a prescribir un antihipertensivo potente de
8:54
primera línea a dosis completa. Todo mientras reduces marcadores
8:58
inflamatorios de manera drástica.
9:00
Es un reinicio total del sistema.
9:03
Pero quiero llevarte de vuelta al pantano metabólico del RID
9:06
Fining 2. Vamos al pantano.
9:08
Si hay personas sin diabetes logramos, es increíble 20. ¿%
9:11
qué pasó con las personas que viven con diabetes?
9:15
En esta población la pérdida media de peso fue del 13.7% con
9:19
carisema frente al 3.4 del placebo. 7 puntos porcentuales
9:23
menos que en el otro grupo. Para el ojo no entrenado, eso
9:27
podría parecer una decepción. Podría parecerlo, pero
9:30
clínicamente un 13.7% en un contexto de hiperglucemia
9:34
crónica es un golpe de autoridad claro.
9:36
Piensa en la esteatosis hepática.
9:38
Es básicamente el hígado empaquetado de grasa como una
9:41
maleta a punto de reventar. Algo ubico en estos pacientes.
9:44
Ubico. Perder casi el 14% del peso
9:47
total es suficiente para descargar ese hígado, reducir la
9:51
inflamación sistémica e incluso inducir la remisión de la
9:55
diabetes. Que como explicaste es un
9:57
proceso super arduo por las alteraciones celulares.
10:00
Así que aunque el número absoluto se vea menor, el
10:03
beneficio metabólico relativo es titánico.
10:07
Y eso nos lleva al control de la glucosa, que según revise rosa
10:11
la perfección en el ridi fin 2. La hemoglobina Glicada cayó 1.8
10:16
puntos porcentuales. Casi 2 puntos completos.
10:20
Básicamente, casi el 74% de los pacientes llegaron a una
10:23
hemoglobina glicada del 6.5% o menos.
10:27
Es una chulada de control. Pero hace rato mencionaste el
10:30
monitoreo continuo de glucosa el CGM, porque esto nos da una
10:34
imagen más precisa que la hemoglobina glicada tradicional.
10:37
Pues porque la hemoglobina glicada es como una fotografía
10:40
borrosa de los últimos 3 meses. Te da un promedio.
10:43
Te da un promedio, pero esconde los picos peligrosos después de
10:47
comer y las caídas abruptas de la madrugada.
10:51
El CGM es una película en alta definición minuto a minuto.
10:55
Y ahí es donde entra el tiempo en rango.
10:58
El juez más implacable del control metabólico, el
11:01
porcentaje del día en que la persona se mantiene entre 70 y
11:04
180 mg/dL. En el subgrupo de CGM, el tiempo
11:09
en rango pasó del 43.6% al inicio.
11:13
A un deslumbrante 86.8% en la semana 68.
11:17
Duplicaron el tiempo viviendo con una glucosa normal.
11:21
¿Pero la pregunta obligada, cuando bajas tanto el azúcar es
11:24
el riesgo de que se te pase la mano, no?
11:26
¿Qué nos dice la película en alta definición sobre la
11:29
hipoglucemia? Esa es la mejor parte del perfil
11:32
de seguridad. El tiempo por debajo del rango,
11:35
o sea niveles inferiores a 54 mg/dL, fue de menos del 1%.
11:41
La curva de 24 horas prácticamente se aplanó.
11:45
Redujeron la variabilidad extrema, que es la que destruye
11:49
la pared de los vasos sanguíneos a largo plazo.
11:51
Suena a magia embatellada y justo ahí es donde me pongo
11:55
escéptico. Toda inversión clínica requiere
11:57
que seamos muy fríos con la evidencia.
12:00
Siempre. Cuando los números brillan
12:02
tanto, suele haber puntos ciegos.
12:04
Analicemos las limitaciones en donde flaquean estos estudios.
12:08
Hay flaquezas importantes a nivel demográfico, más del 70%
12:13
de la población fue caucásica. Un sesgo clásico.
12:16
Hubo una representación asiática decente, pero la inclusión de
12:19
poblaciones latinoamericanas y afrodescendientes fue marginal.
12:23
Esto nos obliga a ser cautelosos al extrapolar los datos a una
12:27
genética metabólica distinta. Totalmente de acuerdo.
12:30
Además, carecemos de datos robustos en personas con un
12:34
índice de masa corporal por debajo de 30, ya que fueron una
12:37
fracción ínfima de la muestra. Y hay otro dato escondido en la
12:41
metodología que me genera muchísima inquietud.
12:44
El escáner de exa. Ese mero, el reddifine uno,
12:47
incluyó un subestudio de composición corporal por
12:49
densitometría ósea. ¿El problema?
12:52
Es que solo abarcó a menos del 8% de la muestra.
12:55
Unos 252 pacientes. ¿Exacto, qué encontraron en ese
12:59
grupo tan reducido? ¿Ese subestudio lanza una
13:02
advertencia crítica, Eh? En esos pacientes, el 67% del
13:07
peso total perdido correspondía a tejido graso.
13:10
Lo cual es fenomenal. Pero el 33% restante fue pérdida
13:14
de masa magra a ver. Alto ahí.
13:17
¿Me estás diciendo que por cada 3 quillos que desaparecen en la
13:20
báscula, uno es de músculo, hueso y agua?
13:22
Así es. Eso altera por completo el
13:24
panorama de la prescripción, no podemos ignorar la calidad del
13:27
peso que se pierde. Totalmente.
13:29
Y vamos a retomar este punto exacto al final, porque yo estoy
13:33
convencida que es la mayor crisis silenciosa de esta era
13:36
farmacológica, de acuerdo, pero bueno, a pesar de estas
13:40
limitaciones, las fortalezas son indiscutibles.
13:43
El tamaño masivo de la muestra usar CGM como estándar y
13:47
notablemente un apego terapéutico extraordinario a las
13:51
68 semanas. Y hablar de apego nos lleva
13:54
directamente al puente obligatorio de esta discusión,
13:57
los efectos adversos. La barrera de entrada.
14:00
Entremos a la aplicación clínica los efectos gastrointestinales
14:04
en el redifine uno, casi el 80% reportó problemas
14:07
gastrointestinales. Y en el reddifine 2 anduvo por
14:11
el 72%. Ajá.
14:12
Hablamos de náusea severa, vómito recurrente, diarrea,
14:16
constipación y aquí es donde entra la estrategia.
14:19
¿Por qué esto es lo más importante para lograr la
14:21
inercia? Cero no suspender la terapia de
14:23
forma prematura ni asustarse con los síntomas iniciales.
14:26
Absolutamente él. Le decimos al médico que mañana
14:29
tiene en su consultorio a un paciente vomitando en la semana
14:33
3. ¿La educación anticipada es tu
14:35
mejor arma? Las gráficas son cristalinas.
14:39
La tormenta gastrointestinal tiene su pico máximo durante los
14:42
meses de titulación. Esas primeras 16 semanas.
14:45
Exacto donde la dosis va subiendo.
14:48
Después de eso, el cuerpo se adapta y los síntomas que hacen
14:52
en picada. La constipación es más terca,
14:54
pero es manejable. Hay que avisarle a la persona.
14:57
Es vital explicarle que el fármaco ralentiza drásticamente
15:01
el vaciamiento del estómago, la comida se queda ahí más tiempo y
15:05
por eso llega la náusea. Pero la abrumadora mayoría de
15:08
los eventos fueron leves o moderados.
15:11
Y la estadística que prueba que esto es manejable en la
15:14
trinchera clínica es la tasa de abandono real.
15:16
Exactamente. Solo entre el 5.9 y el 8.4%
15:22
suspendieron permanentemente el tratamiento por intolerancia,
15:26
considerando que es una bomba farmacológica, es una tasa
15:30
envidiable. Y ahí es donde brilla la
15:32
flexibilidad de dosis que mencionamos.
15:34
¿El ensayo nos dejó un dato revelador, cuál?
15:37
Aunque el 75% logró llegar a la dosis tope de 2.4 en algún
15:42
punto, solo el 57% la mantenía al final del estudio.
15:47
O K la bajaron. ¿Qué nos dice esto para la
15:50
práctica diaria? ¿Que no hay que jugarle al héroe
15:52
con la dosis máxima? Si la persona que vive con
15:55
obesidad está perdiendo peso a buen ritmo y sus laboratorios
15:59
son excelentes con 1.7 miligramos.
16:01
O incluso menos. O menos, pero sufren náuseas
16:04
horribles al intentar subir a 2.4.
16:07
La directriz es no forzar la máquina.
16:10
Retroceder a una dosis submaxima mantiene la eficacia clínica y
16:14
asegura que no tire la toalla. Esa es una perla clínica
16:17
invaluable. Ahora hablemos de una precaución
16:20
innegociable, específicamente en las personas que viven con
16:23
diabetes. Las sulfonilureas.
16:25
Sí, los investigadores lanzaron una alerta roja muy clara sobre
16:28
el uso concurrente de sulfonilureas.
16:31
¿Cuál es el riesgo real aquí? Es un riesgo grave de
16:34
hipoglucemia severa. Hubo eventos de hipoglucemia
16:37
nivel 3. Que es cuando el paciente se
16:39
desorienta y necesita asistencia de otra persona para sobrevivir.
16:43
Así es. Estos casos se dieron casi
16:46
exclusivamente en pacientes que mezclaron carrisema con estos
16:49
secretagogos de insulina. Es decir, fármacos clásicos como
16:53
la glimepirida o la glibenclamida.
16:55
Fisiológicamente es una colisión de trenes carisema es
16:59
increíblemente potente, suprimiendo la glucosa operando
17:03
en función de los niveles de azúcar presentes.
17:05
Son inteligentes. Pero las sulfoninomeas son
17:09
ciegas. Exprimen a la célula beta para
17:12
que escupa insulina, sin importar si la glucosa ya está
17:14
en 70. Y si sumas ambos efectos, la
17:17
glucosa se desploma. La indicación para el médico
17:20
mañana en la mañana es drástica, al iniciar carrisema debe
17:24
reducir sustancialmente o desprescribir por completo las
17:27
sulfonileas. No hay margen de error ahí.
17:30
Mantenerlas es una negligencia clínica que pone en riesgo la
17:33
vida y, francamente, con terapias tan modernas, esos
17:36
medicamentos viejos ya no tienen cabida.
17:39
Queda advertido, para amarrar esta inmersión vamos a
17:42
consolidar la evidencia en puntos de acción directos.
17:45
Venga. Primero, carisema eleva el techo
17:48
farmacológico a niveles quirúrgicos, lograr más del 20%
17:52
de reducción de peso en población general y casi un 14%
17:56
en personas que viven con diabetes redefine el éxito.
17:59
Totalmente segundo. El perfil glucémico es estelar,
18:04
casi un 87% de tiempo en rango, con riesgo casi nulo de
18:08
hipoblucemia. Siempre y cuando, ojo, se
18:11
retiren fármacos ciegos como las sulfonilureas.
18:14
Vital. Y tercero, la intolerancia no
18:16
equivale a fracaso. La titulación flexible es buena
18:19
medicina. Mantener a un paciente en una
18:22
dosis menor tolerable garantiza el tratamiento crónico.
18:25
Coincido con todo, pero me gustaría cerrar con ese
18:28
pensamiento provocativo que nos exige mirar más allá de la
18:31
receta médica. El tema de la masa magra.
18:34
Vuelvo a ese 33% de pérdida de masa magra en el escáner dexa
18:39
estamos frente a moléculas de una potencia inusitada que
18:43
derriten el peso a una velocidad alarmante.
18:46
¿Sí, la pregunta urgente que la medicina debe hacerse hoy es,
18:50
estamos creando involuntariamente una generación
18:53
de pacientes delgados pero sarcopénicos?
18:56
Que se ven súper bien con la ropa puesta, pero
18:58
metabólicamente son de cristal. Principal, donde se quema la
19:02
glucosa y la verdadera cuenta de ahorro para la longevidad y la
19:06
Independencia funcional. Sin músculo no hay salud real.
19:10
Entregar una pluma de carisema sin prescribir simultáneamente
19:14
un programa estricto de entrenamiento de fuerza y un
19:17
cálculo agresivo de proteína en la dieta.
19:20
Es hacer el trabajo a medias. Un mensaje fortísimo.
19:23
Si fulminamos la grasa pero destruimos el músculo en el
19:27
proceso, hoy ganaremos la batalla en la báscula, pero
19:30
mañana habremos perdido la guerra Metabólica.