Latest / Inercia Cero: Corazón, Riñón y Metabolismo / AR GLP-1 en Cáncer y Enfermedad Cardiovascular (JACC 2026)

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AR GLP-1 en Cáncer y Enfermedad Cardiovascular (JACC 2026) · Inercia Cero: Corazón, Riñón y Metabolismo

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Llega a la consulta una persona que vive con obesidad, diabetes
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y un riesgo cardiovascular francamente elevado.
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Ya está bajo tratamiento con un mimético de incretinas, digamos
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un análogo de GLP uno o un agonista dual.
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El control metabólico va de maravilla, la hemoglobina
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Glicada están meta, la presión arterial ha mejorado y el peso
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va bajando. Pero de pronto este el escenario
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clínico da un giro drástico, recibe un diagnóstico de cáncer.
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Uff, el escenario de todos los. Días exacto, puede ser un tumor
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de próstata o tal vez una neoplasia de mama.
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¿Y aquí surge el gran dilema clínico frente al escritorio, se
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suspende de inmediato el fármaco metabólico?
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¿O sea, acaso estos medicamentos protegen contra la progresión
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tumoral gracias a la pérdida de peso?
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¿O en realidad le están echando gasolina al fuego a nivel
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celular? Esa es la encrucijada exacta y
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la verdad es un debate que genera muchísima fricción en los
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comités multidisciplinarios. Para no tomar decisiones a
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ciegas en la clínica, vamos a diseccionar un documento
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fundamental. Es un state of the Ark review,
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publicado en la revista J a CC Carioncology por el doctor Darol
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Lyon y su equipo. El objetivo central de este
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análisis es desmenuzar la evidencia actual sobre los
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miméticos de Incretinas, específicamente en este contexto
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tan complejo del cáncer y las enfermedades cardiovasculares.
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Y es vital separar la fisiopatología pura de la
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epidemiología observacional y la evidencia sólida de los sesgos
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retrospectivos, claro, para saber exactamente qué decisiones
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tomar mañana en la práctica. ¿Dónde sale toda esta
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información? Porque no estamos hablando de un
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solo ensayo clínico aislado que evaluó una molécula en un
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contexto súper controlado, esto es una revisión integradora.
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Toma piezas de varios rompecabezas metodológicos.
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Integra ciencia básica traslacional, no modelos
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celulares in vitro y modelos in vivo.
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Así es y por otro lado, incorpora el análisis de bases
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de datos retrospectivas masivas, cosas como la red Trinex en
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Estados Unidos y finalmente, analiza de forma postok los
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resultados de los ensayos clínicos aleatorizados más
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grandes que tenemos. Como el ensayo select.
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Ahora la población central aquí son personas que viven con
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obesidad, diabetes y enfermedad cardiovascular establecida
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esencialmente nuestro pan de cada día.
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Pero leyendo la revisión hay un vacío metodológico gigante
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respecto a cómo se diseñaron históricamente estos grandes
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ensayos pivotales. Es un elefante en la habitación
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del tamaño de un estadio. Si revisamos los estudios que
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cambiaron las guías, notamos un patrón innegable.
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Los pacientes con cáncer activo o con un diagnóstico reciente en
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los últimos 5 años fueron excluidos de manera sistemática.
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Lo cual significa que los efectos precisos sobre el tejido
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adiposo, la retención de masa muscular y los desenlaces
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oncológicos en esta población específica son.
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Un territorio inexplorado completamente en estudios con
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asignación aleatoria claro. ¿Estamos extrapolando a partir
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de poblaciones con un perfil de riesgo distinto?
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Y si nos vemos obligados a extrapolar en la consulta, el
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único salvavidas intelectual que tenemos es comprender a fondo
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los mecanismos de acción biológicos.
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Exactamente, necesitamos saber cómo interactúa un fármaco
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diseñado originalmente para el control de la hemoglobina
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glicada y el peso con las complejas vías de la
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oncogénesis. El documento divide estos
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mecanismos en 2 grandes ramas. Los efectos indirectos que
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modifican el ambiente sistémico alrededor del tumor y los
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efectos directos que ocurre en los receptores de las propias
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células malignas. Arranquemos con los efectos
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indirectos entonces porque la premisa tiene mucho sentido.
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Sabemos que la obesidad alimenta múltiples tipos de neoplasias,
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particularmente tumores gastrointestinales y hormonales,
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como el cáncer de mama postmenopáusico o el de
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endometrio. Claro, el ecosistema tumoral,
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sí. Si un mimético de incretinas
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reduce la adiposidad, altera todo ese ecosistema.
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Es como quitarle el fertilizante a la mala hierba.
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La revisión menciona que el primer pilar de este cambio
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ambiental es la reducción de la resistencia a la insulina.
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Y aquí hay que empezar por dejar de pensar en la insulina
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exclusivamente como la hormona que regula la glucosa, la
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insulina es un potente factor de crecimiento celular.
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La resistencia a la insulina, muy típica en personas que viven
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con obesidad, genera una hiperinsulinemia compensatoria.
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¿Hay demasiada insulina circulando?
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Exacto, y cuando hay tanta circulando, esta se une tanto a
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su propio receptor como al receptor del factor de
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crecimiento, similar a la insulina tipo uno.
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Esto detona una cascada de señales intracelulares y aquí
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destaca una vía metabólica crucial conocida como la vía PI
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3 K a KT. ¿He visto esa vía PI 3 K a KT en
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decenas de artículos de oncología, casi siempre ligada a
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mutaciones de mal pronóstico, pero en términos prácticos, qué
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le dice exactamente esa vía a la célula?
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En un lenguaje muy sencillo, es la autopista celular que le
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grita, el tumor sobrevive a toda costa y multiplícate
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rápidamente. Es un motor de proliferación
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desenfrenada o k. Entonces, al iniciar la terapia
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con un mimético de incretinas. Mejoramos drásticamente la
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sensibilidad a la insulina, los niveles de la hormona caen y
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esencialmente le cortamos el suministro eléctrico.
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A esa autopista le quitamos al tumor una de sus principales
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señales sistémicas de supervivencia.
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Tiene toda la lógica metabólica. El segundo pilar indirecto que
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describe la revisión es la supresión de Citocinas
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Proinflamatorias. La inflamación crónica es famosa
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por facilitar la creación de nuevos vasos sanguíneos y
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remodelar el tejido para que el tumor pueda invadir.
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Y aquí los datos de la exposición sistémica a G LP uno
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son súper reveladores, estos fármacos reducen la producción
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de citocinas inflamatorias inhibiendo vías clave de
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señalización. Específicamente, la del factor
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de necrosis tumoral alfa, el TNF alfa y el factor nuclear capa b,
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conocido como NF capa B. ¿Otra sigla pesada, cuál es el
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papel exacto del NF capa b en este contexto de inflamación y
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cáncer? Actúa como un interruptor
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maestro de la inflamación a nivel nuclear.
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Cuando este interruptor está encendido, la célula produce
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sustancias que atraen aún más inflamación y previenen la
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apoptosis. La muerte celular programada.
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Así es en cánceres asociados a la inflamación, esto es, el
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motor primario. Por ejemplo, una persona que
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vive con obesidad y desarrolla este ato hepatitis asociada a
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disfunción metabólica, tiene el tejido hepático en un estado de
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inflamación y fibrosis constante.
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Que es la antesala directa del hepatocarcinoma.
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Exacto, apagar ese interruptor maestro con una agonista de GLP
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uno. Disminuye teóricamente el riesgo
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de que esa inflamación crónica termine degenerando en una
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neoplasia. Lo cual nos lleva al tercer
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pilar indirecto y la verdad, aquí es donde la biología de
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este documento se vuelve fascinante, la inmunidad
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antitumoral, manipular el microambiente para que las
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propias defensas del cuerpo ataquen al cáncer.
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Es una modulación inmunológica muy elegante en modelos animales
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se ha observado que la exposición a agonistas de GLP
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uno. Reconfigura el panorama
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inmunológico dentro del tumor, aumentan significativamente la
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infiltración de células t citotóxicas CD 8 Plus.
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Que son esencialmente las fuerzas especiales de la policía
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inmunológica las encargadas de detectar y aniquilar células
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malignas. Pero los tumores son hábiles
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escondiéndose, creando un microambiente hostil.
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¿Cómo logran los agonistas de GLP?
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¿Uno que estas células entren? Ahí está el hallazgo.
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Al mismo tiempo que facilitan la entrada de la CD 8 plus, los GLP
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uno disminuyen la presencia de células t reguladoras.
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Estas células t reguladoras actúan como los cadeneros o
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guardaespaldas del tumor. Su trabajo es suprimir la
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respuesta inmune local. El fármaco retira los
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guardaespaldas. Desactiva el escudo
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inmunosupresor y permite que el sistema inmunológico natural
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penetre y ataque. Todo eso cubre cómo limpiamos el
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terreno a nivel sistémico, pero la revisión de Jack profundiza
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en los efectos directos porque resulta que los receptores de
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GLP uno y de GIP se expresa en tejidos completamente ajenos al
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eje metabólico clásico, incluyendo las células
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cancerígenas. Es un descubrimiento que cambia
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el paradigma. Estos receptores se han
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identificado directamente en la membrana de líneas celulares de
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cáncer de próstata, ovario, mama, páncreas y
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hepatocarcinoma. Y cuando el fármaco estimula
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estos receptores directamente en la célula Tumoral, los
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resultados muestran alteraciones profundas en su crecimiento.
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El artículo menciona que en modelos de cáncer de próstata,
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la estimulación directa del receptor GLP uno inhibe no solo
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la vía PI 3 K a KT, sino también las vías MAP YMT o.
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La vía MAP es otra autopista de señalización muy enfocada en
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responder a factores externos para ordenar la división rápida
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y la migración. Si un tumor quiere hacer
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metástasis, depende de MAP y por otro lado la vía MT o funciona
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como un sensor de nutrientes. Le dice a la célula que hay
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energía de sobra. Exacto le dice, enciende la
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maquinaria y crece sin límite. Al bloquear MAC y en Thor, el
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mimético de Incretinas frena tanto la capacidad física de
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invadir como la maquinaria interna de construcción masiva
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del tumor. Lee también que estos
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medicamentos interfieren con la forma en que el tumor metaboliza
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la energía, algo relacionado con el efecto World Board y la
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enzima a MPK, o sea, como le cortan el suministro eléctrico.
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A ver, el efecto workburg es una anomalía metabólica distintiva
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del cáncer. Una célula normal usa oxígeno
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para extraer energía de la glucosa de forma eficiente en
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las mitocondrias, pero los tumores son caóticos.
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Prefieren fermentar la glucosa muy rápidamente, aunque haya
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oxígeno. Porque la fermentación rápida
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les da los bloques de construcción para multiplicarse
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a velocidad descontrolada. Exactamente entonces el fármaco
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activa, una vía liderada por la MPK, la MPK, es como el contador
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financiero estricto de la célula.
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Su función es monitorear la energía.
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Cuando se activa, entra en modo de ahorro extremo y apaga
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cualquier proceso ineficiente. Es una chulada ver como un
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fármaco metabólico de pronto le apaga el switch de la glucolisis
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al tumor. Obliga a la célula tumoral a
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abandonar esa fermentación descontrolada, reprograma su
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metabolismo y defiende su crecimiento en seco.
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Ahora, pasar de toda esta biología molecular a la
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epidemiología poblacional es donde las cosas se ponen
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complejas. La revisión analiza datos
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retrospectivos de la enorme base trinex en Estados Unidos.
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A primera vista, los números son espectaculares, muestran que
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personas con diabetes tratadas con GLP uno comparadas con
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insulina, tienen reducciones masivas en el riesgo de
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desarrollar cánceres de vesícula, páncreas, ovario y
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colon. Son cifras contundentes que
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inevitablemente generan titulares en la prensa, pero nos
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exigen utilizar la lupa más crítica.
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La epidemiología observacional en oncología es un terreno
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minado de sesgos metodológicos. ¿Profundicemos en eso, si
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tenemos millones de pacientes en la base de datos, por qué tomar
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estos resultados con pinzas? Primero, por la magnitud del
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efecto, las reducciones de riesgo relativo son casi
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inverosímilmente grandes para una intervención farmacológica
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metabólica evaluada a corto plazo.
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Superan los beneficios de intervenciones oncológicas
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preventivas establecidas, pero el detalle del atador el que
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hace saltar las alarmas. Es la divergencia de las curvas
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de incidencia. Explícanos esto de la
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divergencia de las curvas, cuando.
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¿Evaluamos un fármaco preventivo graficamos en el tiempo a los
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pacientes con el fármaco frente al control?
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Si asumimos que los GLP uno previenen el cáncer a través de
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la pérdida de peso y resolución de inflamación, la biología nos
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dicta que esos procesos son lentos.
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El desarrollo de un tumor detectable toma años.
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¿Debería existir un periodo de latencia largo antes de ver una
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separación real en el número de casos nuevos?
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¿Sin embargo, en los datos de Trinex esa separación ocurre
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mucho antes de lo biológicamente plausible, no?
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Ocurre prácticamente de inmediato.
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Las curvas divergen a los pocos meses.
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Eso choca de frente con lo que sabemos sobre la latencia
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tumoral. Nos indica que estamos
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observando sesgos no controlados.
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Destacan el sesgo de tiempo inmortal y el sesgo de
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prescripción. Piensa en la clínica diaria, es
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muy probable que un médico decida no recetarle un GLP, uno
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que quita el apetito a un paciente que ya se ve frágil o
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está perdiendo peso por un cáncer oculto temprano.
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Claro, a ese paciente frágil le prescribe insulina.
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Entonces, el paciente que recibe el GLP uno ya estaba
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inherentemente más sano al iniciar el tratamiento.
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Es una cuestión de lógica prescriptiva son datos
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valiosísimos para formular hipótesis.
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Pero considerarlos como verdades comprobadas para la prevención
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del cáncer es un salto que no debemos dar entendido y no
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podemos perder de vista los riesgos reales.
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La revisión aborda 2 banderas rojas de seguridad que causan
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ansiedad en oncología, el cáncer de tiroides y la pérdida de masa
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muscular. Empecemos con la tiroides, que
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incluso tiene advertencias en las cajas.
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El origen de esa advertencia viene de roedores en ratas y
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ratones, la estimulación constante del receptor GLP uno.
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Causa hiperplasia de la célula C, llevando a tumores tiroideos.
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Por eso se mantiene la contraindicación absoluta en
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personas con historia personal o familiar de carcinoma medular de
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tiroides o síndrome de neoplasia endocrina múltiple tipo 2 o nem
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2. Pero en humanos, los registros
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epidemiológicos parecen tener información contradictoria.
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Es un choque de evidencia los estudios escandinavos, que son
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extremadamente rigurosos. No muestran aumento
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significativo en cáncer de tiroides al comparar GLP uno con
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inhibidores de la DPP cuatro. En contraste, registros en
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Francia sugieren un ligero aumento dependiente del tiempo
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de exposición y un meta análisis reciente de ensayos clínicos.
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No encontró diferencias. La directriz es simple, respetar
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las contraindicaciones genéticas absolutas y mantener vigilancia
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prudente sin pánico injustificado ante nódulos
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benignos comunes. El segundo tema crítico es la
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masa muscular, la temida sarcopenia inducida cuando un
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paciente pierde 20 kg con tircepatida o semanglutida.
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El tejido adiposo no es lo único que desaparece.
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Y en oncología esto es vital. La caquexia.
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El desgaste metabólico involuntario es sinónimo de un
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pronóstico adverso y fragilidad extrema.
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Los análisis demuestran que hay reducción de masa magra con
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miméticos de Incretinas, pero la clave está en la proporción.
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La disminución de músculo es directamente proporcional a la
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pérdida de tejido adiposo. No se altera negativamente el
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porcentaje total de masa magra respecto al nuevo peso.
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El Grupo simplemente desecha el músculo extra de soporte que ya
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no necesita, incluso mejora la función mitocondrial del músculo
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que queda. Así es, pero en una persona con
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cáncer activo esa pérdida requiere vigilancia estrecha.
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No podemos confundir la pérdida de peso intencionada del fármaco
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con un desgaste catabólico disparado por el tumor.
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Y este nos lleva al puente directo hacia el recetario.
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Para aterrizar toda esta biología molecular compleja.
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En la práctica, esto es lo más importante para lograr la
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inercia cero frente al paciente oncológico.
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¿En qué escenarios específicos está justificado mantener o
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iniciar estos fármacos? ¿Y en quién hay que
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suspenderlos? Evaluaremos las luces verdes.
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Un escenario clásico es el paciente con cáncer de próstata
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avanzado que inicia terapia de privación de andrógenos.
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Este tratamiento salva vidas, pero tiene un costo metabólico
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brutal. Aumento de peso central,
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resistencia a la insulina y eleva el riesgo de hipertensión
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hasta en un 78%. Si esa persona ya vive con
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obesidad o diabetes preexistente, iniciar un
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mimético de cretinas contrarresta espectacularmente
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sus efectos adversos. Le permite tolerar el
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tratamiento oncológico sin destruir su salud
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cardiovascular. Otra luz verde brillante es
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frente a la hipertensión inducida por quimioterapias
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modernas. Indiscutiblemente.
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Fármacos dirigidos como inhibidores de BEGF o
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inhibidores de la tirosina sin asa de Bruton disparan la
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presión arterial frecuentemente si ese paciente tiene una
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indicación metabólica de base. Los beneficios de los GLP unos
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sobre el tono vascular y la presión arterial los convierten
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en una herramienta invaluable en cardio oncología.
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¿Pasemos a las luces rojas, cuáles son las banderas
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innegables de suspensión? Regla número uno.
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Personas con pérdida de peso progresiva, involuntaria o
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caquexia tumoral establecida a un paciente desnutrido no le
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quitas el apetito ni le retrasa el vaciamiento gástrico.
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Un poco de sentido común, carajo.
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Buscamos alternativas neutras o anabólicas.
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¿Y qué pasa con la tolerabilidad a las quimioterapias fuertes?
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Esa es la segunda luz roja, pacientes sometidos a
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quimioterapia de alto riesgo hemetogénico.
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O regímenes que causen mucositis gastrointestinal severa, como en
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trasplantes de células madre, sumar la toxicidad del
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antineoplásico a las náuseas de las sincretinas garantiza una
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crisis nutricional y el abandono del tratamiento curativo. 1/3
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contraindicación crítica es el manejo concurrente con
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analgésicos opioides a dosis altas.
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El riesgo de íleo paralítico severo u oclusión intestinal se
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dispara peligrosamente. El freno de motilidad del
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opioide más la gastroparesia del GLP uno es una combinación que
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requiere vigilancia estricta del abdomen agudo.
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Y cierro las luces rojas con precaución extrema en cánceres
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activos del tracto gastrointestinal superior o
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inferior durante fases agudas de tratamiento y umbral muy bajo
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para retirar el medicamento en tumores malignos de páncreas o
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vías biliares por riesgos teóricos de hiperestimulación.
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Un panorama clínico clarísimo. Vamos a empaquetar esto en
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nuestro mensaje final con balas de conocimiento directo para la
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consulta de mañana. Primera bala, los miméticos de
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Incretinas modulan vías Oncogénicas en 2 frentes,
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indirectamente mejorando sensibilidad de insulina y
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reconfigurando el microambiente inmunológico y directamente
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bloqueando señales de proliferación celular, uniéndose
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receptores en el propio tumor. Segunda bala, la evidencia
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retrospectiva que sugiere prevención de cánceres.
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Debe interpretarse con escepticismo epidemiológico por
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los sesgos de tiempo inmortal y prescripción.
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Son generadores de hipótesis, pero necesitamos ensayos
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clínicos aleatorizados para confirmar prevención real.
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Y tercera bala. La terapia en oncología debe
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individualizarse meticulosamente, se suspende
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ante caquexia, riesgo de ilio por opioides o toxicidad
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gastrointestinal por quimio. Pero se mantiene o inicia si el
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objetivo es mitigar riesgo cardiovascular o daño metabólico
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por terapias como la privación de andrógenos.
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Excelente síntesis. Y para cerrar, quiero dejar una
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idea sobre la mesa. Hablamos de cómo los agonistas
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de GLP uno reducen los guardaespaldas inmunosupresores
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del tumor y permiten entrar a las células t hay datos
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tempranos de que esto mejora la eficacia de inmunoterapias
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sistémicas, como los inhibidores de PD uno.
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Es un concepto científico revolucionario.
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Exclusivamente como terapias cardiometabólicas podríamos
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estar ante la antesala de prescribir agonistas de GLP uno
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como adyuvantes oncológicos obligatorios en protocolos de
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inmunoterapia, una frontera fascinante para seguir de cerca.