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Síndrome de Ovario Poliquístico: Una Enfermedad Metabólica · Inercia Cero: Corazón, Riñón y Metabolismo

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La pregunta que nos reúne hoy es un dilema, uno que de verdad
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define cómo abordamos una de las condiciones endocrinas más
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comunes, el síndrome de ovario Poliquístico, el sop.
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Totalmente. La cuestión es es un trastorno
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reproductivo con algunas consecuencias metabólicas o en
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el fondo es un trastorno metabólico que se manifiesta,
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entre otras cosas, en los ovarios.
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Exacto y afecta a un 10 hasta un 13% de las mujeres en edad
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reproductiva. Es muchísimo, y aunque los
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signos clásicos son bien conocidos, el exceso de
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andrógenos, los ciclos irregulares, la imagen de los
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ovarios en el ultrasonido, la evidencia nos está, pues,
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gritando que la historia es mucho más profunda, más
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sistémica. Totalmente, y el núcleo de esa
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historia es una interacción bidireccional, un círculo
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vicioso. En el que el sistema
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reproductivo y el metabólico se retroalimentan o K.
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Un círculo vicioso. Si empezamos por el lado
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reproductivo, todo comienza en el cerebro con un aumento en la
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frecuencia de los pulsos de una hormona llamada GNRH.
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Esto crea un desequilibrio. Un desequilibrio entre las 2
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hormonas que dirigen al ovario. La LHY la FS.
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H justo. Espera para que todos estemos en
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la misma página. Podrías recordarnos brevemente
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cuál es el papel de cada una porque es fácil confundirlas.
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Claro, a ver, piensa que la GNRH es el director de la orquesta.
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Le da órdenes a la LH y a la FSH o K la FSH.
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La folículo estimulante se encarga de que los folículos del
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ovario crezcan que maduren. Y la LH, la lute Inisante, entre
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otras cosas, le da la orden a unas células del ovario, las
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células de la Teka para que produzcan andrógenos.
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Entendido. En el Sop, el director de la
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orquesta digamos que se acelera. Hay demasiada señal de LHY, muy
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poca de FSH. El resultado es que el ovario
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produce un exceso de andrógenos y a la vez los folículos no
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maduran bien, y eso causa la ovulación.
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O sea. Demasiada gasolina para producir
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andrógenos y muy poco estímulo para que ocurra la ovulación.
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Y mencionaste que este exceso de andrógenos luego afecta al resto
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del cuerpo, al metabolismo. Exactamente ese
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hiperandrógenismo, ese exceso de hormonas masculinas, va y altera
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por completo la forma en que funcionan las células de grasa,
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los adipocitos. Y sabotea la señalización de la
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insulina en tejidos clave como el músculo y el hírado.
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Y así, el problema ovárico empieza a, digamos, contaminar
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todo el sistema metabólico. Correcto.
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¿O K eso es del ovario hacia afuera, pero cómo funciona en la
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otra dirección? O sea, como el desorden
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metabólico ataca de vuelta al ovario para cerrar ese círculo.
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Ahí es donde entra la hiperinsulinemia, el exceso de
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insulina, el cuerpo ya está luchando con una resistencia a
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la insulina. Así que el páncreas produce más
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y más para compensar. Claro.
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Esta insulina elevada viaja por la sangre y hace 2 cosas,
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primero va directo al ovario y junto a la LH, que ya estaba
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alta, potencia todavía más la producción de andrógenos y
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segundo, va al hígado y le da una orden muy específica.
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¿Qué orden? Le dice, deja de producir la
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proteína que transporta y neutraliza a los andrógenos.
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A ver si entiendo el cuerpo tiene una especie de.
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Esponja para controlar el exceso de andrógenos, una proteína.
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Se llama globulina, transportadora de hormonas
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sexuales o SHBGY. Funciona exactamente como una
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esponja o k, pero la insulina alta le dice al hígado que
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fabrique menos de esa esponja, así que el resultado final es
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doblemente perjudicial. Claro, no solo se producen más
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andrógenos. Exacto, no solo se producen más,
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sino que hay menos SHBG en la sangre para controlarlos.
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Quedan más andrógenos libres activos listos para causar
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problemas y así se perpetúa el ciclo.
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Es el dilema del huevo y la gallina, pero aquí ambos se
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están cocinando mutuamente en la misma sartén y el fuego que
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aviva todo es la disfunción metabólica.
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Esa es la analogía perfecta, no podría haberlo dicho mejor bien.
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Vamos a desempacar a los actores principales de este drama
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metabólico. Si tuvieras que señalar al
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villano principal, sería la resistencia a la insulina.
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Los números son impresionantes, está presente en un 60 90% de
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las mujeres con s. O p sin duda, y lo más contra
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intuitivo es que esto ocurre incluso en mujeres con un peso
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corporal completamente normal, no es un problema exclusivo de
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quienes viven con obesidad. Eso es clave.
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Pero lo realmente fascinante aquí es que es una resistencia a
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la insulina selectiva, es como si el cuerpo desarrollara
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sordera selectiva a los gritos de la insulina.
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Pero solo en ciertas áreas. ¿A qué te refieres con
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selectiva? Me refiero a que las vías
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metabólicas de la insulina se bloquean, por ejemplo, en el
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músculo, la insulina debería facilitar la entrada de glucosa.
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Para usarla como energía claro. Exacto, pero en el s o p esa
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señal se pierde. Es como si la llave de la
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insulina no logrará abrir la cerradura de la puerta que deje
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entrar el azúcar a la célula. Esa puerta, un transportador
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llamado glutford, no llega a la superficie celular.
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O K. El músculo se vuelve sordo.
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Sí, pero y aquí está la clave, las vías de la insulina que
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actúan sobre el ovario no solo no se bloquean, sino que a veces
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se exageran. El ovario sigue escuchando
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fuerte y, claro, la orden de producir andrógenos.
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O sea, el cuerpo ignora la insulina cuando se trata de
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manejar el azúcar, pero le presta toda la atención cuando
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le dice al ovario que produzcan más hormonas masculinas.
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Vaya fallo de comunicación tan conveniente para la enfermedad.
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Precisamente un fallo muy, muy específico.
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O K si la resistencia a la insulina es el villano, el
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tejido adiposo tiene que ser un cómplice importante, pero
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entiendo que aquí no es tan simple como un exceso de peso.
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¿Verdad? ¿Se habla de grasa disfuncional?
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Correcto. No se trata solo de la cantidad
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de grasa, sino de su calidad y de su comportamiento en el sop,
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los adipocitos, las células grasas.
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Tienden a ser más grandes hipertróficos y se acumula más
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grasa visceral. La que rodea a los órganos, la
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más peligrosa. Esa misma, la metabólicamente
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más activa y peligrosa y este tejido adiposo deja de ser un
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simple almacén de energía para convertirse en una fábrica
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endocrina fuera de control. ¿Y qué empieza a producir esa
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fábrica? Para empezar, produce sus
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propios andrógenos localmente gracias a una enzima llamada a
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KR uno c 3. Increíble, la propia grasa
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produce hormonas masculinas. Sí, y además, secreta un perfil
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de hormonas propias del tejido graso.
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Las adipoquinas, que es totalmente anormal, bajan los
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niveles de adiponectina, que es una adipoquina buena protectora,
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y suben los de leptina. ¿La que debería quitarnos el
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hambre? Exacto.
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Pero el cerebro se vuelve resistente a ella.
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Todo esto genera un ambiente de inflamación crónica de bajo
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grado en todo el cuerpo. ¿He leído también sobre el
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tejido adiposo pardo o BAT, qué papel juega aquí?
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Es otra pieza del rompecabezas. El tejido adiposo pardo es como
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la grasa buena que quema calorías para generar calor.
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En mujeres con s o p se ha observado que este tejido es
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menos activo. ¿Y eso qué significa en la
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práctica? Se traduce en un menor gasto
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energético en reposo. Lo que pues facilita la ganancia
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de peso y hace que perderlo sea mucho más difícil es otro
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mecanismo que inclina la balanza hacia un Estado prometabólico.
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El cuadro se va completando. ¿Tenemos resistencia a la
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insulina? ¿Grasa disfuncional qué pasa con
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los lípidos en sangre? Me refiero al colesterol y los
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triglicéridos. Ese es el tercer actor, la
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dislipidemia. Afecta un 50, hasta un 90% de
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las pacientes. Una barbaridad.
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Y el perfil es muy característico y aterogénico, o
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sea, que promueve la formación de placas.
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En las arterias vemos triglicéridos elevados,
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colesterol LDL, el malo elevado y de forma muy consistente,
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colesterol HDL, el bueno bajo. De hecho, un HDL bajo es quizás
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el hallazgo más común. Y de nuevo, esto es
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independiente del peso. En Irán, medida sí es
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independiente del IMC. Siempre pensé que la
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hiperinsulinemia era una respuesta del páncreas para
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compensar la resistencia en los tejidos, pero entiendo que ahora
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hay un debate sobre si la propia célula beta del Páncreas podría
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tener un defecto primario. ¿Es posible que sea la causa
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inicial y no la consecuencia esa?
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Es la pregunta del 1000000. Y la evidencia creciente apunta
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a que puede ser un evento primario, se ha observado
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hiperinsulinemia desde etapas muy tempranas.
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Incluso antes de la resistencia a la insulina.
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Sí, incluso en adolescentes delgadas con sop o en hijas de
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mujeres con sop, antes de que se pueda demostrar una resistencia
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a la insulina significativa en los músculos o el hígado.
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Me viene a la mente la analogía del Barista.
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Es como si la célula beta no solo trabajará a marchas
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forzadas porque hay una fila enorme de clientes que sería la
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resistencia a la insulina ajá, sino que la propia máquina de
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café estuviera programada de fábrica para soltar expresos
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pobles por defecto desde el primer momento.
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La analogía es perfecta. Describe esta idea de una
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hipersecreción de insulina intrínseca primaria.
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Esta producción excesiva de insulina desde el principio
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podría estar impulsando la producción de andrógenos en el
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ovario. Y con el tiempo, agotar al
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páncreas y contribuir a la resistencia periférica.
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Preparando el terreno para la diabetes.
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Justo eso. Y con todo este desajuste
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metabólico, es lógico pensar que las consecuencias a largo plazo
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deben ser serias. Lo son y mucho.
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Las mujeres con s o p tienen un riesgo más de 4 veces mayor de
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desarrollar diabetes tipo 2 y lo hacen a una edad más temprana. 4
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veces es muchísimo. El riesgo de diabetes
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gestacional durante el embarazo se duplica entre 1/3 y la mitad
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cumplen criterios para el síndrome metabólico completo.
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Lo que empeora los resultados de fertilidad, además.
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Exacto y luego está el hígado. El riesgo de enfermedad hepática
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por depósito de grasa asociada a disfunción metabólica o maslot
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es de 2 a 4 veces mayor, incluso después de ajustar por el peso.
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Y parece que el hiperandrógenismo es un motor
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directo de este daño hepático. Aquí es donde creo que está el
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verdadero cambio de paradigma. Hemos pasado décadas viendo una
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simple asociación. Ah, las mujeres con sop suelen
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tener problemas metabólicos a entender que hay una relación de
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causalidad. Exacto.
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Que la disfunción metabólica no es una compañera de viaje.
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Sino que podría ser el conductor del vehículo.
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Totalmente, y la evidencia más sólida para esto proviene de un
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tipo de estudios genéticos llamados de aleatorización
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mendeliana. ¿Espera un momento?
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Esa es una de esas frases que suenan increíblemente complejas.
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¿Nos puedes explicar en términos sencillos qué es la
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Aleatorización mendeliana y por qué es una prueba tan
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contundente? Por supuesto, imagina que
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quieres saber si la obesidad causa zop.
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¿El problema es que las personas con obesidad también suelen
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tener otros hábitos que podrían confundir el resultado, no?
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Claro, los factores de confusión.
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La aleatorización mendeliana usa las variantes genéticas con las
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que nacemos como si fueran un ensayo clínico natural.
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Hay personas que por puro azar genético, nacen con una mayor
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predisposición a tener un IMC más alto o K.
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Los investigadores pueden estudiar a estas personas y ver
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si también tienen un mayor riesgo de sopa sin los sesgos de
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los estudios observacionales, es lo más cercano que tenemos a
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asignar aleatoriamente a alguien a ser más propenso a la obesidad
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desde el. Nacimiento, entiendo es usar la
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lotería genética para establecer causa y efecto.
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¿Y qué nos dice esta técnica sobre el s?
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O P nos dice algo muy claro. La flecha de la causalidad
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apunta en una sola dirección la predisposición genética a un IMC
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más alto, a más grasa corporal, a la diabetes tipo 2, a un
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perfil lipídico alterado. Todo ello aumenta causalmente el
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riesgo de desarrollar s o p. O sea, lo metabólico causa lo
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reproductivo. Exacto, pero y esto es crucial,
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la predisposición genética al s o p no parece causar estos
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problemas metabólicos. El problema metabólico es la
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causa, no la consecuencia. Eso lo cambia todo y supongo que
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esto se ve reflejado en los genes que se han identificado.
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Así es, muchos de los genes de susceptibilidad al s o p, como
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el gen del receptor de la insulina, el INSR o el famoso
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gen FT o asociado a la obesidad, son reguladores clave de vías
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metabólicas. Genéticamente, el s o PY los
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trastornos metabólicos comparten la misma arquitectura.
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¿Los modelos animales lo confirman, no?
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Sí, sí, a un roedor le das una dieta alta en grasa y azúcar
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desarrollo un fenotipo muy parecido al SHOP.
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Pero hay algo que me parece aún más alucinante, que es la idea
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de la herencia transgeneracional.
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Sí, el concepto de los orígenes del desarrollo de la salud y la
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enfermedad, el dohad. La evidencia sugiere que un
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ambiente adverso en el útero, si la madre vive con obesidad o
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tiene hiperandrogenismo durante el embarazo, puede programar al
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feto. ¿Programarlo para qué?
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Para que desarrolle shop más adelante en la vida y esta
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programación no es genética, es epigenética.
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O sea, que no se altera la secuencia de a DN, sino cómo se
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leen los genes a través de marcas químicas como la
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metilación y esto. ¿Se puede heredar?
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Correcto y lo más impactante es que en modelos animales esta
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programación se transmita hasta por 3 generaciones a través de
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cambios epigenéticos, tanto en los óvulos como en los
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espermatozoides. ¿En serio, 3 generaciones?
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Sí, y no solo afecta a las hijas, los hijos varones de
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madres con sop pueden heredar lo que se llama un fenotipo
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masculino del sop. Un mayor riesgo de obesidad y
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dislipidemia en su vida adulta. Nos obliga a pensar en el SHOP
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como una condición familiar con una raíz metabólica que se puede
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transmitir. Justo.
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¿O K con este nuevo entendimiento de que el Shop es
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una enfermedad metabólica de raíz que se hereda y que la
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causalidad va en esa dirección, cómo cambia esto la forma en que
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lo tratamos en la clínica? Lo cambia por completo, nos
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obliga a adoptar el enfoque metabólico desde el primer día.
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La primera línea de defensa y la más poderosa son las
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intervenciones en el estilo de vida.
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El famoso cambio de hábitos. Sí, pero con un objetivo claro,
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una pérdida de peso modesta, del 5 al 10% del peso corporal puede
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por sí sola restaurar la ovulación espontánea en muchas
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mujeres y mejora drásticamente los perfiles metabólico y
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androgénico. Y mencionaste que podría tener
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efectos epigenéticos. Hay estudios preclínicos que
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sugieren que la restricción calólica podría incluso revertir
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parte de esa programación epigenética y bloquear la
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herencia transgeneracional es potentísimo.
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¿Dentro de las estrategias dietéticas se habla mucho de
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dietas cetogénicas y ayuno intermitente, qué dice la
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evidencia? La evidencia es prometedora.
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Ensayos clínicos han mostrado que las dietas cetogénicas
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pueden reducir los andrógenos. La LHY, mejorar la resistencia a
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la insulina. Ay comparaciones directas.
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Sí, un ensayo aleatorizado controlado encontró que una
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dieta cetogénica muy baja en calorías fue superior a una
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dieta hipocalórica estándar para reducir la grasa visceral y
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mejorar la función ovulatoria. ¿Y el ayuno intermitente?
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También. Sobre todo, la alimentación con
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restricción de tiempo está mostrando en ensayos iniciales
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mejoras en la regularidad menstrual y el perfil
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metabólico. Aún falta, pero apunta bien.
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Y cuando el estilo de vida no es suficiente, pasamos a la
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farmacoterapia. La metformina ha sido el caballo
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de batalla durante años. Y sigue siéndolo, es la piedra
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angular, mejora tanto los resultados metabólicos como los
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reproductivos. Un metaanálisis reciente
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demostró que sus efectos para reducir los andrógenos son
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incluso superiores cuando se combina con anticonceptivos
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orales. Pero en los últimos años ha
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surgido una nueva artillería pesada, las terapias basadas en
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Incretinas, los agonistas del receptor de GLP uno.
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Y gramos en mujeres con sop y obesidad demostró una reducción
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de peso muy significativa y una mejora en la disfunción ovárica.
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¿Y el beneficio reproductivo es directo o por el peso?
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Parece que está mediado en gran parte por la magnitud de la
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pérdida de peso que se consigue y por supuesto, la expectativa
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con los agonistas duales más nuevos como la tircepatida, es
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enorme, aunque todavía esperamos los estudios formales en esta
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población. Y para los casos más severos,
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donde hay obesidad importante y el tratamiento no funciona.
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Para esos casos, la cirugía bariátrica es una opción muy
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eficaz. El ensayo bambini, el primer EK
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en este campo, fue contundente. ¿Qué demostró?
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Que la gastrectomía en manga fue muy superior al tratamiento
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médico y de estilo de vida para lograr la ovulación espontánea y
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revertir muchos de los problemas metabólicos.
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¿Entonces, si tuvieras que resumir todo esto en mensajes
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prácticos para la consulta de mañana, cuáles serían?
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Son 3 puntos clave, primero, replantear el diagnóstico.
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Desde el día uno hay que pensar y explicar el SHOP como una
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enfermedad primordialmente metabólica.
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Y eso implica buscar activamente otras cosas.
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Claro, implica tamizaje activo de síndrome metabólico,
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prediabetes o diabetes y enfermedad hepática grasa.
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No podemos esperar a que aparezcan los síntomas.
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O K primer punto segundo. Segundo, priorizar el estilo de
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vida de forma agresiva. El objetivo de perder entre un 5
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y un 10% del peso no es una cuestión estética ni es sólo
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para buscar un embarazo, es el tratamiento fundamental para
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atacar la raíz fisiopatológica de la enfermedad.
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Entendido y el tercer punto para la parte farmacológica.
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Aquí es donde entra en juego evitar la pasividad y esto es lo
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más importante para lograr la inercia cero usar la metformina
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de forma temprana en pacientes con resistencia a la insulina o
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que viven con obesidad. No esperar.
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No esperar y de forma crucial empezar a considerar los
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agonistas del receptor de GLP uno no como una última opción
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desesperada, sino como una herramienta potentísima para
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romper ese círculo vicioso metabólico reproductivo en la
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paciente adecuada. ¿Entonces, en la práctica, el
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cambio de paradigma es real y tiene implicaciones clínicas
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inmediatas, debemos dejar de ver el sop como un problema
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ginecológico aislado? Y empezar a tratarlo como en la
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condición metabólica, compleja y sistémica que realmente es.
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¿Y para dejar pensando la audiencia, lanzo una última
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pregunta provocadora, dada la sólida evidencia de la herencia
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epigenética transgeneracional, cuando tratamos a una mujer con
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sop, estamos tratando sólo a una paciente o tenemos la obligación
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de pensar en la salud de sus futuros hijos y hasta de sus
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nietos? ¿Qué implicaciones tiene esto
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para el Consejo preconcepcional y el manejo a largo plazo de
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esta condición?