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DECISION trial: Dosis bajas de digoxina en insuficiencia cardiaca (Nature 2026) · Inercia Cero: Corazón, Riñón y Metabolismo

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¿O sea, imaginemos por un momento que la cardiología
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contemporánea es es como la industria de la música, no?
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¿Ajá, me gusta por dónde vas? Sí, tenemos estas plataformas de
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streaming digital de altísima fidelidad, algoritmos
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predictivos impresionantes en nuestra práctica clínica es
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streaming de alta resolución, pues es nuestra aclamada
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cuádruple terapia fundacional para la insuficiencia cardíaca.
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Claro, el estándar de oro. Exacto.
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¿Todo mundo asume y con justa razón, que esta tecnología
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terapéutica es insuperable, pero de la nada alguien rescata del
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baúl un viejo disco de vinilo? Oh la digoxina.
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Lo ponen en el tocadiscos, calibra el contrapeso de la
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aguja con una precisión milimétrica y resulta que ese
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clásico bien ajustado ofrece una calidez y una textura que lo
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digital a veces no logra por sí solo.
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Qué buena analogía, Fíjate. Hoy entramos directo cero paja a
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desmenuzar el ensayo clínico decision, publicado
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recientemente en Nature Medicine.
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Nuestra misión en este análisis a fondo es resolver una de las
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controversias más añejas. ¿O sea, qué papel juega hoy la
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digoxina, el fármaco cardiovascular más antiguo que
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existe en el manejo de la insuficiencia cardiaca con
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fracción de eyección reducida o ligeramente reducida?
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¿Que sería una fevi de 50% o menos?
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Exactamente, y en pacientes que, ojo, ya tienen todo el arsenal
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moderno. ¿Y el reto metodológico aquí es
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masivo, Eh? Porque estamos evaluando agregar
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un fármaco con más de 2 siglos de historia sobre una corte de
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pacientes que ya están optimizados con las mejores
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terapias. Ajá.
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O sea, el ensayo decision no busca resucitar a la digoxina
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como una monoterapia mágica. Para nada.
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La hipótesis verdadera es si agregar una dosis baja muy
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controlada a un régimen médico dirigido por las guías, ofrece
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un beneficio clínico tangible sin cruzar la línea hacia la
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toxicidad que. ¿Es el fantasma que la persigue,
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no? Totalmente es el espectro que ha
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perseguido a este glucósido durante décadas.
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Es que a ver, para entender por qué los investigadores de
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decision se obsesionaron tanto con esta idea de la dosis baja,
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tenemos que mirar un poquito hacia atrás.
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Al 97. Al 97, claro, al clásico ensayo
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dig. Muchos médicos todavía operan
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bajo esa sombra. Ese estudio demostró una
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reducción nada despreciable, Eh, del 28% en hospitalizaciones por
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empeoramiento. Que es un número importante.
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Importantísimo, pero falló. Falló en mostrar un beneficio en
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la mortalidad por todas las causas y la respuesta de la
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comunidad médica. Ante eso, sumado a un montón de
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análisis retrospectivos. Fue prácticamente desterrar el
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fármaco por miedo. Sí, miedo a que matara a los
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pacientes, literal. ¿Pero mi lectura y la de muchos
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es que esos análisis post Hawk estaban muy contaminados por un
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sesgo de prescripción, no crees? O sea, los médicos le daban
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digoxina a los pacientes más graves y pues cuando estos
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pacientes fallecían se culpaba. A la pastilla y no a la
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enfermedad terminal. Exacto.
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Sí, ese sesgo fue devastador para la reputación de la
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digoxina. Pero había otro factor biológico
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que sí era real, que era la concentración serica.
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¿A ver, explícanos eso cuando? Reevaluaron, los datos de la
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cohorte original del dic vieron que la toxicidad era
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proporcional a la dosis. Los pacientes con niveles por
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encima de 1.2 nanogramos por mililitro efectivamente tenían
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un aumento en la mortalidad. Guau 1.2 es el límite del terror
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entonces. Básicamente.
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El problema de los esquemas antiguos es que buscaban ese
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efecto inotrópico puro, forzaban la bomba de sodio potasio a TP a
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s al máximo, lo que te generaba una sobrecarga intracelular de
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calcio y arritmias letales. Claro, el corazón no aguantaba.
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Pero y aquí está el gran que de la cuestión, los pacientes que
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mantenían concentraciones bajas en un rango súper estrecho entre
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0.5 y 0.9 en nanogramos por mililitro.
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Mostraban beneficios consistentes sin ese peaje en la
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mortalidad. O sea, esa fisiopatología a mí
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me parece fascinante porque cambia por completo como vemos
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el fármaco, si mantenemos el nivel entre 0.5 y 0.9, dejamos
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de usarlo como un látigo para el miocardio.
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¿Y lo empezamos a usar como un modulador neurohormonal, no?
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Sí, exacto, a dosis bajas tiene propiedades simpaticolíticas y
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vagotónicas. Sensibiliza varros receptores,
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reduce la hiperactivación simpático.
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Disminuye la actividad del sistema renine en Biotensina, es
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decir, ataca la misma vía que nuestra terapia moderna, pero
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por otro lado. ¿Ya vimos un preludio de esto
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con el estudio digitach, de acuerdo?
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Ah sí, el de la digitoxina. Ese mero.
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Que también sugirió beneficios. ¿Entonces, con este tono
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perfecto biológico en mente, cómo estructuraron el ensayo
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decision para probarlo en la vida real?
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Pues diseñaron un ensayo doble ciego controlado con placebo.
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Reclutaron a 1001 pacientes con insuficiencia cardiaca crónica
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sintomática y la fevi, que decíamos igual o menor a 50%.
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Que abarca tanto la reducida, la HFRF como la ligeramente
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reducida la HFMRF. Correcto y la población es un
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reflejo del consultorio de hoy edad media de 72 años, 28%
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mujeres, casi un 30% con fibrilación auricular.
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Ajá. Y Fíjate, un 27% eran personas
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que viven con diabetes. Es que viendo esa Paula Basal a
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mí como clínico, hay algo que me Salta a la vista luego, luego.
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Y es el altísimo nivel de terapia de base que traían, o
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sea, más del 85% con betabloqueadores y bloqueadores
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del sistema renina Angiotensina. Altísimo.
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Más del 70% con antagonistas de mineral o corticoides y ojo, un
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41% ya estaba con inhibidores de SGLT. 2 sí, una locura de
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optimización. Tratar de demostrar que añadir
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digoxinas sobre esta auténtica muralla de terapia funciona me
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parece un riesgo estadístico fenomenal.
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Si el paciente ya tiene bloqueada casi toda la cascada
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neuro hormonal, pedirle a una pastilla vieja que muestre
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superioridad es someterla a una prueba de fuego que,
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honestamente, muchos fármacos nuevos reprobarían.
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Totalmente de acuerdo para lograr cualquier señal de
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beneficio sin intoxicar a una población tan frágil y
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polimedicada. La metodología de titulación
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tenía que ser impecable. Ajá y lo fue aleatorizaron a
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placebo o digoxina, pero no usaron una dosis estándar
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rígida. Usaron un algoritmo súper
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simple. Iniciaron con dosis muy
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conservadoras, 0.1 o 0.2 miligramos al día, ajustando por
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edad función renal y peso. El objetivo ciego era mantener
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la concentración entre 0.5 y 0. ¿, verdad?
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Exacto, 0.5 0.9 nanogramos por mililitro y fueron tan
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cautelosos que el 75% de los pacientes del brazo activo
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empezaron con la dosis más bajita, 0.1 miligramos.
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Y el algoritmo funcionó muy bien.
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Operativamente, yo veía que a las 4:00 semanas casi el 64% ya
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estaban en la ventana terapéutica y tras 1 segundo
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ajuste, más del 83% logró el objetivo.
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Con una mediana de 0.6, o sea. Perfecto el problema y aquí nos
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metemos a las trincheras viene cuando cruzamos esta ejecución
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tan bonita con la realidad de los resultados estadísticos
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principales. Uy, sí, el análisis primario.
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El desenlace primario que evaluaba el compuesto de eventos
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totales de empeoramiento y muerte cardiovascular, reportó
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una tasa de incidencia de 0.81. Que es una reducción del 19%.
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Ajá, pero. Aquí está la trampa de la
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estadística superficial, Fíjate. Ese riesgo de 0.81 venía con un
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intervalo de confianza que cruzó el uno fue de 0.61 a 1.07.
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Con una p de 0.133, o sea, estadísticamente no
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significativo. Exacto, bajo el modelo de
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intención de tratar no fue significativo.
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Hubo 238 eventos en el Grupo de Diegoxina, frente a 291 en
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placebo. Si uno lee nada más, el abstract
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archivé el estudio y dice, bueno, no aportó nada.
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Yo me confieso culpable de haber arqueado la CEJA al ver esa p
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mayor a 0.05. Yo también, pero cuando rascas
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debajo de la superficie de esos datos suplementarios, la
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historia es muy compleja. Hubo una tasa de abandono
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masiva, un 24% en digoxina y 21% en placebo me dejaron la
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pastilla. Sí, y mi instinto clínico ante
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un 24% de abandonos en el brazo activo es asumir toxicidad.
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O sea, si uno de cada cuatro tira la toalla, asumes que se
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sentían pésimo. Es lo lógico.
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Pero los datos de seguridad desmienten ésto no fue por
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toxicidad, fueron factores externos que torpedearon el
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ensayo. Mira 3 cosas fundamentales, a
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ver uno. El estudio entró en su fase
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crítica en Julio de 2020. Plena pandemia de COVID.
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Exacto, los hospitales cerraron a la investigación.
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El monitoreo se volvió telefónico.
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Los laboratorios para ajustar dosis se retrasaron.
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Y el miedo de los abuelitos de ir al hospital desplomó la
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adherencia claro 2. La demografía hablamos de gente
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de 72 años, mucha polifarmacia cualquier interrupción en el
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suministro y ya no regresaban al estudio.
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Y hay un tercer factor que a mí me parece el más fascinante
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porque ilustra el dinamismo de la cardiología de hoy.
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Durante esos meses, las guías clínicas internacionales
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cambiaron por los grandes ensayos de los inhibidores de
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SGLT. 2 uf, sí. El crossover de rescate.
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Exacto. Los médicos tratantes veían que
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sus pacientes en el grupo placebo se deterioraban y
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éticamente dijeron, les voy a dar ISGLT 2.
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Al final, el 80% de los pacientes en placebo usaban esta
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terapia, frente al 72% en Digoxina.
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Básicamente, el grupo control recibió una inyección de rescate
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durísima. Literal, diluyó el poder
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estadístico del brazo de intervención.
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Y por eso las curvas se acercaron al final.
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Para ajustar este ruido, los investigadores hicieron el
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análisis de sensibilidad según tratamiento, el famoso astrited
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análisis que excluye a los que abandonaron la terapia.
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Déjame plantear una analogía para que esto quede clarísimo,
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el análisis por intención de tratar es cómo evaluar la
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calidad de un restaurante basándote en la lista de todas
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las personas que reservaron. Ajá.
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Y el 24% se quedó atorado en una tormenta o en la pandemia y
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jamás llegaron a comer. Sus calificaciones vacías se
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promedian y el restaurante parece mediocre.
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Exacto, castigas al restaurante por algo fuera de su control.
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Pero el análisis astreated evalúa el restaurante basándose
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solo en los comensales que realmente se sentaron y
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comieron, y cuando evaluamos solo a los que realmente tomaron
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digoxina en decision, el resultado cambia drásticamente.
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Así es. La reducción del riesgo fue del
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34%. Riesgo relativo de 0.66 y una p
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de 0.015. Me encanta esa forma de verlo,
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porque aislar la exposición real nos revela el efecto biológico
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verdadero y además evaluaron eventos totales, no solo el
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tiempo al primer evento. ¿Qué es superrelevante?
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Si la insuficiencia cardíaca no es un infarto, donde mides un
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evento y ya. Es una trayectoria crónica,
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llena de descompensaciones, visitas a urgencias por
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diuréticos, reingresos. Reducir toda esa carga a un 34%
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en pacientes que ya están optimizados es un resultado muy
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robusto. Ahora, si la eficacia está ahí
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para quienes la toman el elefante en la habitación para
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recetarle el lunes en la mañana, sigue siendo la toxicidad.
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Nos enseñaron a temerle a la Impregnación Digitalica a las
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arritmias. A la toxicidad gastrointestinal,
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sí. Pero el perfil de seguridad de
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decision me tranquiliza muchísimo.
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No hubo diferencias en eventos adversos graves entre diegoxina
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y placebo, hospitalizaciones digestivas, pradicardia severa,
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marcapasos. Todo fue idéntico.
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La seguridad fue impecable por ese algoritmo de dosificación.
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Pero hay un subanálisis aquí que yo considero un acto de justicia
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histórica y es el impacto en las mujeres.
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¿Uf, ese mito del 2002, no? ¿Ese mero?
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En 2002 salió un análisis retrospectivo del estudio
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diciendo que la digoxina aumentaba significativamente la
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mortalidad en mujeres. Eso causó pánico y la
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prescripción en mujeres desapareció.
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Y el problema de ese análisis es que ignoró la farmacocinética
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básica. O sea, a finales de los 90 a las
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mujeres les daban las mismas dosis empíricas altas que a los
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hombres. Como tienen menor volumen de
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distribución, menor masa muscular, pues terminaban con
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niveles séricos por los cielos. Básicamente estaban
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sobredosificando sistemáticamente a las mujeres y
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luego culpando al fármaco. Un error posológico brutal, pero
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no una contraindicación de sexo. En decision, con un 28% de
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mujeres, demostraron que al mantenerlas entre 0.5 y 0.9 no
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hay ninguna interacción adversa por ser mujer.
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El efecto fue consistente, riesgo relativo de 0.71 para
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mujeres y 0.85 para hombres. Igual de segura y eficaz.
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¿Qué importante es aclarar esto para dejar de privar a las
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mujeres de terapias útiles por sesgos antiguos?
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Totalmente. Y otro fenotipo importante que
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resolvieron es la fibrilación auricular.
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Antes decían que solo funcionaba en ritmo sinusal, pero aquí
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incluyeron casi un 30% con f a y el beneficio se mantuvo.
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Sí, ya teníamos pistas con el ensayo Ray DIF, donde mejoraba
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la calidad de vida frente a betabloqueadores.
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Pero decision confirma que no compromete la seguridad y
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previene eventos. Además, validaron todo el
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espectro de fevi funcionó en menores de 40% y en ese grupo de
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Fevi ligeramente reducida, entre 41 y 50%.
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Esa consistencia da mucha paz mental en la clínica.
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Pues bueno, aterricemos esto al consultorio.
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¿Cómo luce el paciente ideal para esto?
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Hablamos de un paciente con fevi igual o menor a 50.
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Que ya está con su terapia óptima al máximo su
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betabloqueador, su inhibidor de nepilicina, o a 2, su inhibidor
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de SGLT 2, su antagonista de mineral o corticoide.
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Toda la farmacia. Toda y a pesar de eso, se sienta
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frente a TI en clase funcional 2 a cuatro y te dice que sigue
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fatigado, que no sube escaleras o que requiere más diurético de
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asa, y esto es lo que realmente logra la inercia cero.
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En lugar de quedarnos congelados, observando cómo este
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paciente optimizado sigue recayendo, tenemos a la mano una
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estrategia fundamentada y muy accesible para modificar su
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trayectoria. Estoy convencida, pero la clave
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para implementarlo, sin repetir errores pasados, es el rigor, no
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más empirismo. Hay que iniciar con 0.1
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miligramos al día en la mayoría. ¿Y si es muy anciano o con mala
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función renal? Recordemos que la filtración
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media aquí era de 56 ml por minuto.
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En esos casos, más cautela 0.1 miligramos, pero en días
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alternos, y el paso innegociable es medir el nivel sérico al mes.
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Ese monitoreo a las 4:00 semanas es la brújula si está por debajo
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de 0.5 titula Suave. Si está entre 0.5 y 0.9, lo
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dejas quieto y celebras, y si superas 0.9 reduces la dosis.
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Sí, para evitar entrar en territorio de toxicidad es
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diligencia médica obvio, pero pedir un nivel de digoxina es un
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laboratorio de rutina barato. Mínimo el esfuerzo comparado con
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el costo emocional y financiero de un reingreso hospitalario.
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En definitiva, analizado junto con el legado del Dig y el Digit
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Hf. Podemos decir que los glucósidos
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digitálicos a bajas concentraciones tienen un efecto
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de clase robusto para estabilizar al paciente
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sintomático. Claro, entonces, para cerrar y
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dejar el posicionamiento muy claro, la digoxina a dosis bajas
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no sustituya a los inhibidores de SGLT 2 ni a los aarrenes.
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La cuádruple terapia sigue siendo el pedestal.
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La base absoluta. Pero la digoxina hoy emerge con
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datos prospectivos sólidos. Como 1/5, línea estratégica
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totalmente legítima. Y esto me deja con un
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pensamiento provocador. Para quienes nos escuchan,
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ejercemos en una era hipnotizada por moléculas innovadoras,
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supercostosas, algoritmos patentados, terapias biológicas.
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Lo cual es extraordinario. ¿Pero cuántas otras
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intervenciones plausibles que cuestan menos que un café
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tenemos arrinconadas en el olvido sólo porque perdieron el
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músculo comercial para financiar mega ensayos libres de
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pandemias? El ensayo decision nos demuestra
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que. Si uno sabe ajustar la aguja con
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precisión, ese viejo disco de vinilo todavía te cambia la
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melodía. Excelente reflexión para
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llevarnos a casa. Hasta la próxima inmersión.